二甲双胍缓释片产品介绍.ppt.ppt

二甲双胍缓释片产品知识 市场部 冀丽敏 主要内容 二甲双胍药代动力学 二甲双胍临床进展 二甲双胍缓释片优势 双胍类(Biguanides) 苯乙双胍 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类 二甲双胍 二甲双胍历程 1957年－ 最先在临床使用 1967年－ 出现两种规格--500mg和850mg 1995年－ 首次在美国使用 1997年－ UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处 1999年－ 在中国正式上市 2000年－ 全球超过116个国家、500万的患者在使用 2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处 2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗 2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一线基础用药 目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、 Glucophage-XL）相继 上市 二甲双胍适应证 适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2 型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用 二甲双胍药代动力学-吸收 口服后从胃肠道吸收 血药浓度达峰时间平均值为7 小时。 与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍吸收增加约50%。 多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。 二甲双胍药代动力学-分布 盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可忽略不计 盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。 在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1μg/ml。 二甲双胍药代动力学-代谢和排泄 盐酸二甲双胍以原形由尿中排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄。 肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途径。 口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰期约为17.6 小时。 作用机理 对AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点? AMPK参与二甲双胍的降糖机制 二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。 研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1)的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲双胍多种作用的重要机制。 与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点 AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强效的脂肪酸氧化抑制剂。 AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。 AMPK改善脂代谢 对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加，降低乙酞辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子— 胆固醇调节元件结合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。 AMPK对NO的作用 NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活引起的葡萄糖转运增加，而NO供体— 硝普钠可显著增加骨骼肌中AMPKα亚基的活性，并刺激葡萄糖的摄取。 除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的聚积。 以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖尿病及其并发症的发生、发展中起重要作用。 AMPK与IRS-1的相互作用关系（一） Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别处理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶— 磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能通过不同途径而汇合在这两个基因启动子上游的某一点。 AMPK与IRS-1的相互作用关系（一） Jakobsen等用AICAR孵育体外培养小鼠C202成肌细胞及肌管，发现胰岛素受体底物(IRS)一1的789位点丝