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第7章 孕妇 妊娠期 小儿及老年人用药 妊娠期合理用药 妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。 60年代“反应停”造成数以千计 “海豹儿”的降生，震惊世界。 “反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。 人们对孕妇用药产生恐惧。 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。 妊娠期合理用药概述 妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。 妊娠期药物的分布 药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大； 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。 体外试验非结合型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。 妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。 妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。 药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。 胎盘转运药物的方式 1．简单扩散作用 葡萄糖。 2．主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 3．胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运 药物通过胎盘的影响因素 1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。 胎儿的药代动力学特点 1．药物在胎儿体内的吸收 2．胎儿药物分布 3．胎儿的药物代谢 4．胎儿的药物排泄 妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能。 妊娠期合理用药问题 妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则 妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。 药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 药物对胎儿危害的分类标准 药物对胎儿危害的分类标准 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。 妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药避免用