微小RNA和STAT在自身免疫性疾病中研究.docVIP

微小RNA和STAT在自身免疫性疾病中研究 　　摘要：微小RNA（miR）在多种炎症性疾病中失调，是自身免疫性疾病发病的重要基因表达调控者。信号转导和转录激活因子（STAT）在调节免疫细胞的动态平衡、分化和细胞功能中发挥关键作用。本文旨在讨论miR与STATs在自身免疫性疾病中相互作用的最新进展，提供自身免疫性疾病发病机制的信息，为寻找新的治疗方法提供参考。 　　关键词：微小RNA；STATs；T细胞；自身免疫性疾病 　　微小RNA是一类长度约21～25个核苷酸的非编码小分子RNA，参与转录后水平的调控。初始miR（pri-miR）由RNA聚合酶Ⅱ和RNA聚合酶Ⅲ转录成含有发夹结构的成熟miR。该pri-miR发夹结构被RNA酶ⅢDrosha切割，形成前体miR（pre-miR），随后由核内转运蛋白-5转运出细胞核。在胞质中，RNA酶Ⅲ超家族成员Dicer切割发夹环结构形成两条单链RNA。一条链被降解，另一条长度约22个核苷酸的成熟miR结合到RNA诱导的沉默复合体（RISC）上。结合的成熟miR种子序列区域与信使RNA的3非翻译区（UTR）部分或完全互补，导致信使RNA降解或翻译受抑制 。预测的miR调节约90%的人类基因，从而成为细胞过程的一个重要组成部分。微小RNA正逐渐成为重要的基因表达调控者，参与自身免疫性疾病的发病机制。 　　信号转导和转录激活因子（STAT）是许多哺乳动物细胞因子和生长因子的重要信号蛋白。STATs在调节免疫细胞的动态平衡，分化和细胞功能等方面发挥了关键的作用。现发现的STAT共有7种，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a和STAT5b、STAT6及其异构体，每种STAT在免疫细胞发挥作用的过程中扮演其特定的角色。STATs的关键调控通常由Janus激酶磷酸化介导。其中，STAT1和STAT2由干扰素（IFNs）激活，从而 促进IFNs激活的基因表达和抗病毒免疫。STAT3的激活因素，包括IL-6，IL-10和血管内皮生长因子，且STAT3还参与了辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的发育以及肿瘤的发生。而由IL-12和IL-4/13激活的STAT4和STAT6，调控Th0向Th1或Th2的细胞分化。STAT5a和STAT5b都参与了NK细胞的活化和IL-2诱导的T细胞增殖。STATs参与各种细胞过程，并且它们的活化过程受到严格的调控。 　　STAT1和STAT2是干扰素网络的控制器，干扰素（IFNs）是宿主对病毒感染防御机制的关键因子。Ⅰ型干扰素（IFN-α和IFN-β）通过STAT1、STAT2和STAT3通路，而Ⅱ型干扰素（IFN-γ）只通过STAT1通路。STAT1缺陷小鼠对IFN-α或IFN-γ无应答，以致这种体内缺乏STAT1的小鼠容易受到病毒和细菌感染[1]。 　　在系统性红斑狼疮（SLE）的研究中发现，通过SLE患者和健康对照组的对比，发现T细胞中STAT1的mRNA水平和miR-145的表达存在显著的相关性。将miR-145转染到Jurkat T细胞后抑制了STAT1的mRNA和蛋白的表达。另外，对STAT1的mRNA表达水平与狼疮性肾炎进行相关性研究，结果显示两者存在显著的相关性。miR-145过度表达抑制了STAT1的基因表达，这可能与狼疮性肾炎的免疫病理机制有关[2]。另一项对SLE的研究显示，Ⅰ型IFN-STAT1通路受到miR-146a的负向调控。SLE患者外周血白细胞中的miR-146a表达下降，并且miR-146a表达水平和SLE的疾病活动呈负相关。进一步的的机制研究表明，miR-146a通过调控Ⅰ型IFN通路的关键蛋白IRF-5和STAT1的表达，来调节SLE患者体内的免疫激活作用[3]。 　　STAT3响应各种细胞信号，包括生长因子、细胞因子和原癌基因。因为STAT3参与许多不同的信号通路，实验证实STAT3的缺乏可致小鼠胚胎死亡[4]。近年来研究miR/STAT相互作用中最广泛的是miR-21/STAT3途径。STAT3直接激活miR-21已是公认的。 　　在自身免疫性脱髓鞘疾病的研究中发现miR-301a干扰IL-6-STAT3的磷酸化途径。深入研究显示，miR-301a通过抑制IL-6诱导的STAT3通路，来影响Th17的发展[5]。另外，在一项关于实验性自身免疫性葡萄膜炎的研究中发现，STAT3调节Th17细胞中miR-155的表达。进一步研究显示，STAT3和miR-155形成一个促进介导葡萄膜炎的致病性Th17细胞发展的轴[6]。 　　在CD4+辅助性T细胞的发展中，影响1型和2型分化的主要细胞因子分别是IL-12和IL-4。在1型分化中，IL-12激活STAT4和T-bet，而与IL-13密切相关的I