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SPARC在恶性血液病中研究进展 　　【摘要】SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），是一种富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。定位于人类5号染色体的q31.4-q32，全长25.9kb。具有多种生物学功能，参与并影响多个下游信号通路，导致细胞生理深刻地变化。在恶性血液病中，SPARC mRNA及蛋白的表达量发生显著变化，可能参与疾病的发生发展。本文主要阐述SPARC在恶性血液病中的研究进展。 　　【关键词】SPARC；MDS；AML；CML；MM 　　【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）04-0007-02 　　SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），又称作骨连接蛋白（osteon ecfin）、基底膜40蛋白（BM40），是一种富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。最早是由 Termine[1]等人于1981 年鉴定出的一种骨主要的非胶原成分。目前已经证明其在胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌中扮演抑制肿瘤细胞恶性生物学行为的作用；而在黑色素瘤、胶质瘤、前列腺癌和乳腺癌中则展现促进作用[2]。本文主要阐述SPARC在恶性血液病中的研究进展。 　　1.SPARC简介 　　1.1 SPARC的基因组构 　　SPARC基因定位于人类5号染色体的q31.4-q32，全长25.9kb，前面第一个非编码外显子后接一个10.6kb的内含子，后面是包括整个3’端非翻译区域的10个外显子。这个基因组成在脊椎动物中高度保守。从外显子1至内含子1300bp的 CpG岛为SPARC启动子，在许多癌症中，DNMT3a与之结合，并使其甲基化。一些cAMP共有序列定位于启动子区域和第一个内含子（区域），已经证明：cAMP可以激活SPARC的表达。SPARC的mRNA非常稳定，半衰期超过24小时。然而，它可被绑定在高度保守的3’端非翻译区的miR-29 microRNA诱导退化。 　　1.2 SPARC的蛋白质结构 　　SPARC 分为 3 个独立的模块结构。①氨基末端酸性钙离子结合区域（I）。高度酸性，能以较低的亲和力与 5-8 个 Ca 离子结合。具有稳定细胞外基质的作用。此区包含 SPARC 主要的免疫位点，可引起细胞形态改变和去粘附、抑制细胞游走并影响ECM 蛋白的表达。是 SPARC 的主要抗原决定簇。②与卵泡静止素同源的铜离子结合区域（II）。富含半胱氨酸，所有的半胱氨酸都通过二硫键相连。此区作用是抑制内皮细胞周期、抗细胞粘附、抑制内皮细胞增殖及血管生成。③细胞外钙离子结合区域（III）。包含两个 EF- 指样模序，可影响细胞外基质蛋白的表达，抑制内皮细胞增殖和迁徙，导致细胞形态改变、抗细胞粘附[3]。 　　1.3 SPARC主要的生物学功能 　　1.3.1 SPARC通过绑定和调节多个结构组件及减弱细胞外蛋白酶的活性，调节细胞外基质（ECM）的组装，组成及更新[4]。 　　1.3.2 SPARC调节生长因子信号。在细胞微环境中，参与调节多个可溶性因子的功能。在大量的动物模型中，SPARC抑制血管生成，阻断几种血管形成刺激因子的功能。 　　1.3.3 SPARC可与整合素、Stabilin-1和血细胞粘附分子（VCAM-1）[4]等细胞表面受体结合，发挥生物学功能。 　　1.3.4 SPARC通过介导ECM组织和装配的改变，调节细胞外信号，与细胞内因子的相互作用，影响多个下游信号通路，导致细胞生理深刻地变化。如：PI3K/AKT通路、MAPK通路、Wnt信号通路[4]等。 　　2.SPARC在血液病中的研究进展 　　2.1在造血干细胞中的作用 　　在骨髓微环境中，成骨细胞和内皮细胞高度表达SPARC，表明其可能通过固定造血细胞，定位造血细胞周围的生长因子，为造血干/祖细胞提供扩散或生存信号，而参与调节造血作用。SPARC可以绑定在B淋巴细胞前体细胞，B细胞在SPARC-/-鼠骨髓中减少，且免疫反应亦减弱。Zhen Luo等[5]研究表明：SPARC促进红系祖细胞的发展和血红蛋白的生成，但是不能影响中末期红细胞的分化及凋亡。 　　2.2在骨髓增生异常综合征（MDS）中的进展 　　Lehmann等报道：在5q综合征中，SPARC的表达显著下降，这些患者表现为造血不足；另外，SPARC-/-鼠的骨髓干细胞形成红细胞集落（BFU-E）的能力受损[6]。Andrea Pellagatti等[7]研究表明：上调和增加肿瘤抑制基因SPARC蛋白的表达是非常有意义的，因为它具有抗增殖，抗粘附，抗血管增生的作用，定位于5q31-q32，在MDS-5q-综合征中普遍缺失。实验表明：来那度胺抑制5