《调血脂药》ppt课件.pptVIP

Statin类药物的构效关系 HMG-CoA还原酶抑制剂的基本结构由7取代-3，5-二羟基庚酸和一个环系（两种类型，环A和环B）两部分链接而成； 3，5-二羟基羧酸是活性的必需结构单元，内酯形式为前药，水解后起效。可链接两种环类型； 3，5-二羟基的绝对构型必须与天然HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀中3，5-二羟基的构型一致； 手性C-5与环之间的间隔两个碳原子，延长或减少会使活性减弱或消失。C-6、C-7间引入不饱和双键会使活性增加或减弱。当环系统为环A类型或某些杂环（吡咯环）时，饱和键对活性有利；若是其他类型的环则不饱和双键结构活性最佳。 环A类型： 部分氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低10000倍； 酯侧链的立体化学对活性无影响，若酯转换为醚则活性降低； 在R2位引入甲基可增加活性； 当R1为b-OH时可增加亲水性，可以对某些组织的专属性。 环B类型： W、X、Y可以为碳或氮，n为0或1； 4-氟苯基与中心芳环不能限制在同一平面上，否则活性丧失； 当R为芳烃时能提高亲脂性和酶的抑制活性 * 调血脂药物 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸 植物固醇类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 苯氧烷酸酯类 烟酸类 胆固醇生物合成 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 氯贝丁酯 Clofibrate Gemfibrozil吉非贝齐 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。 吉非贝齐-苯氧基烷酸类 吉非罗齐 Gemfibrozil 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 合成 丙二酸二乙酯合成法 巴比妥药物的合成 吸收和代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出 作用 有明显的降甘油三酯作用 主要降低极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL）降低较少 作用机制尚不完全清楚 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）、抑制甘油三酯合成 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用 其他苯氧烷酸类药物 苯氧烷酸类药物的构效关系 异丁酸结构是活性必需的关键基团，含酯的化合物是前药，需要代谢或水解致活。 含取代基的芳香环保证了药物的亲脂性，增加苯环数目活性有增强趋势。 大多数此类药物为苯氧异丁酸衍生物，吉非贝齐?在氧原子和异丁酸间插入了三个碳的间隔基团，活性保持 烟酸及其衍生物 烟酸　Nicotinic acid 维生素B5 或 维生素PP 烟酸的前药 高血压危险因素评估及防治新进展结核病防治临床技能竞赛防控部分培训老痴呆康复训练系统项目计划书雷替曲塞在结直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用颅脑损伤和急性脑血管意外的急救护理麻疹疫情调查与处置技术指南 高血压危险因素评估及防治新进展结核病防治临床技能竞赛防控部分培训老痴呆康复训练系统项目计划书雷替曲塞在结直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用颅脑损伤和急性脑血管意外的急救护理麻疹疫情调查与处置技术指南 调血脂药物 Lipid Regulators 抗血栓药 Learning Outcomes At the end of this lecture, you should be able to: 了解降血脂药的类型及发展，熟悉其结构和作用; 抗血栓药的分类和作用机理 掌握HMG-CoA 还原酶抑制剂的构效关系，代表药物洛伐他汀、辛伐他汀的结构 掌握氯贝丁酯、吉非贝齐的结构及应用 掌握氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名、理化性质、合成方法 理解前药、药物脂溶性的应用 * 血脂(Blood-Lipid)及高血脂症 血脂 血浆或血清中所含的脂质 主要的脂类有：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯以及磷脂等 一种或多种这类物质在血液中的浓度过高，高血脂症 脂类运输需以脂蛋白形式，高血脂必将导致高血脂蛋白 高血脂蛋白与动脉粥样硬化以及冠心病直接关联 * 超速离心： 乳糜微粒 chylomicron, CM 大量甘油三酯, 转运外源性甘油三酯和胆固醇 极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein, VLDL 较多甘油三酯, 转运内源性甘油三酯和胆固醇 低密度脂蛋白 low den