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头孢替唑钠合成工艺研究 　　【摘 要】头孢替唑钠，为半合成的头孢菌素衍生物，适应症为呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。本实验对头孢替唑钠的合成工艺进行研究。 　　【关键词】头孢替唑钠；合成；工艺 　　头孢替唑钠，为半合成的头孢菌素衍生物，适应症为呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。头孢替唑钠作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对需氧革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌）和需氧革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌）等均有较好的抑制作用[1-4]。本实验对头孢替唑钠的合成工艺进行研究。 　　1.实验仪器与试剂 　　DL-820E超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）； DZF-2实验室真空干燥箱（武汉常仪实业有限公司）；FA114电子分析天平（成都市科恒达仪器设备有限责任公司）；Y10MS300加热磁力搅拌器（北京中仪友信科技有限公司）；PHB恒温水浴箱（天津因赛科技发展有限公司）；LC-600高效液相色谱仪（南京科捷分析仪器有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）；CO-1000型色谱柱温箱（武汉恒信世纪科技有限公司）。四氢呋喃（上海信合化工有限公司）、乙腈（上海谱振生物科技有限公司）、枸橼酸（深圳市华昌化工有限公司）、石油醚（深圳市华昌化工有限公司）、三乙胺（上海信合化工有限公司）、氯仿（宁波市乐嘉化工有限公司）、盐酸（深圳市华昌化工有限公司）、石油醚（深圳市华昌化工有限公司）、碳酸氢钠（上海信合化工有限公司）、盐酸（常州市弘裕化工有限公司）、甲醇（上海谱振生物科技有限公司）、冰乙酸（上海跃胜贸易有限公司）、磷酸（湖北巨胜科技有限公司）。 　　2.合成路线 　　文献报道的方法是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸由5-巯基-1，3，4-噻二唑与7-氨基头孢烷酸（7-ACA）反应制得重要中间体7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，再与1H-四氮唑-1-乙酰氯反应制得头孢替唑[5-6]。酰氯法会对环境造成污染、成本较高、收率较低。文献报道，四氮唑乙酸、N，N’-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸在二甲亚砜中进行反应，然后将反应中间体同噻二唑硫醇反应制得头孢替唑，头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液，溶液降温至0℃，然后保持搅拌速度搅拌析晶3小时，再过滤，用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼，减压干燥4小时[7-8]。该路线简单，但收率较低。将Boc 基保护的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-戊烯酸（1）溶于有机溶剂中，加入甲基磺酰氯进行反应得酰化产物10，加入主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA 发生酰胺化反应，再加入氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3-位羟甲基的羟基进行氨甲酰化反应得Boc基保护的头孢卡品游离酸，最后加入二异丙胺成盐得产品[9-10]。此方法同样存在收率低、成本高等缺点。本实验参照文献β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的合成研究和头孢替唑钠的合成工艺研究，以乙酸为溶剂、甲磺酸为催化剂，中间体3与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应，再与碳酸氢钠反应制得目标化合物头孢替唑钠[11-12]。 　　3.实验 　　3.1 1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯的合成 　　在二百五十毫升圆底烧瓶加入一百五十毫升四氢呋喃再加入十三克四氮唑乙酸、十二克2-巯基-1，3，4-噻二唑，慢慢加入二十二克N，N-二环己基碳酰亚胺，冰浴下反应二小时。除去DCU，加入二百毫升石油醚，搅拌，过滤，减压干燥得黄色粉末状物。 　　3.2 7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 头孢烷酸的合成 　　在五百毫升圆底烧瓶中加入二十二克3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，再加入四十毫升三乙胺和三百毫升氯仿，再加入3.1项下产物，三十摄氏度反应五小时。加入二百毫升水萃取，将水层用盐酸调PH为2.2，零摄氏度下搅拌二点五小时，过滤。用水将滤渣洗至中性，真空干燥得7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 头孢烷酸。 　　3.3头孢替唑酸的合成 　　在五百毫升圆底烧瓶加入十一克2-巯基-1，3，4-噻二唑、上步反应产物和二百五十毫升乙酸，缓慢加入二十五毫升甲磺酸，五十五摄氏度反应，HPLC 监测反应进程。反应完成后通过AB8大孔树脂，用30%乙醇洗脱，将洗脱液减压浓缩，用氨水调节pH 值至2. 0