国家科学技术奖公示表.PDF

国家科学技术奖公示表 （2017 年度） 推荐项目名称 细胞钙信号原理及病理调控 项目完成人 王世强、程和平、徐明、魏朝亮、张幼怡 （北京大学、北京大学第三医院） 推荐专家姓名 工作单位 职称 专业 刘德培 中国医学科学院、北京协和医学院 院士、教授 生物化学 李 蓬 清华大学 院士、教授 生理学 隋森芳 清华大学 院士、教授 生物物理学 钙离子是重要的细胞信使，调控着各种生命过程。王世强、程和 平、张幼怡等该领域专家组成具有国际竞争力的团队，针对国际学术 界在钙信号原理、生理调控、病理机制等方面存在的悬而未决的科学 问题，运用先进的研究技术手段，深入研究了钙信号的时空过程及其 推荐专家 在心力衰竭等疾病条件下的调控机制，发现并命名了驱动细胞迁移的 意见 钙信号“钙闪烁”和驱动心肌收缩的钙信号“纳米钙火花” ，阐明了交感 神经递质调控心肌钙信号、心力衰竭中钙信号病理衰退的关键分子机 制。该团队成员在钙信号生理机制和病理变化方面有长期研究工作积 累，在原创性实验发现的基础上形成系统性理论，在国际钙信号研究 领域处于领先行列。 —1— 项目简介 人类的健康和疾病与细胞钙信号有极为密切的关系。钙离子作为细胞信使，调节着从基因表 达到蛋白活性、从心脏搏动到神经传递、从细胞增殖到衰老凋亡等各种生命过程。本团队在国家 科技计划和国家自然科学基金的资助下，通过发展多种研究技术，在如下方面系统阐明细胞钙信 号原理及其病理调控机制。 一、细胞钙信号的时空特异性动态活动。为揭示细胞钙信号的一般规律，对比研究了成纤维 细胞和心肌细胞钙信号时空动态过程。在成纤维细胞中，阐明了细胞膜 TRP 通道与内质网 IP3 受体间的钙信号耦联，发现并命名了驱动细胞迁移的钙信号“钙闪烁（Ca flicker ）”。在心肌细胞 中，细胞膜L 型钙通道(LCC)与肌质网钙释放通道(RyR) 的耦联距离只有十几纳米，通过将钙荧光 探针定点到纳米耦联区，首次探测并命名了由少数几个RyR 产生的“纳米钙火花（nanospark ）”。 钙闪烁和纳米钙火花的相继发现，揭示了钙信号时空特征与其功能的适应性。这些研究表明本团 队在国际钙信号研究领域处于领先行列。 二、心肌细胞钙信号的生理调控。LCC 产生钙火星触发RyR 钙火花是心肌兴奋收缩耦联的 关键。该团队发现microRNA-24 能够通过调控junctophil in-2 表达，调控细胞膜-肌质网间的耦联 结构，从而调控LCC-RyR 的耦联效率。另一方面，由于RyR 位于胞内的肌质网，不能用电生理 手段直接研究，RyR 的功能调控长期不能定论。通过特殊的成像技术设计进行钙信号定量分析， 我们首次确定了βAR 通过PKA 加速RyR 对LCC 的响应，从分子水平揭示了钙信号放大机制的 精细调控，结束了一项十几年的学术争论。 三、心肌细胞钙信号的病理调控。研究发现，在心肌肥厚向心力衰竭演化过程中，LCC 钙火 星触发 RyR 钙火花的效率下降，下降的原因是细胞膜与肌质网之间纳米尺度的耦联结构发生脱 离，造成LCC 与RyR 分子间钙信号耦联效率进行性衰退。进一步寻找这种脱耦联的分子机制， 发现是microRNA-24 表达量上升抑制了锚定细胞膜-肌质网耦联结构的junctophilin -2 表达。通过 microRNA-24 干扰序列在体抑制microRNA-24 的表达，能够阻止小鼠心衰模型从代偿期心肌肥厚 向心衰的病理转化。 以上研究全面揭示了细胞钙信号的发生原理、生理调控和病理变化的分