预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则系列.pdfVIP

指导原则编号： 【 S 】 G P T 2 - 1 预防用生物制品 临床前安全性评价技术审评一般原则 二零零五年十二月 目 录 一、概述 2 二、适用范围 3 三、试验设计中的重点问题 3 （一）相关动物 3 （二）免疫毒性 4 （三）具体问题具体分析 4 四、研究内容 5 （一）急性毒性试验 5 （二）长期毒性试验 5 （三）局部刺激性试验 7 （四）过敏试验 7 （五）生殖毒性试验 8 （六）其它特殊考虑 8 1．免疫原性试验和保护力试验 8 2. 佐剂 9 3．其它 10 五、结语 10 六、参考文献 10 七、起草说明 11 八、著者 117 1 一、概述 预防用生物制品（以下简称疫苗）系指含有抗原、能够诱导人体 产生特异性主动免疫的制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素，以 及感染原引起的抗原性物质的损伤。 疫苗的安全性评价贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价。它 包括对原辅材料、生产工艺和过程的控制、理化性质和生物学性质的 检定、动物安全性评价、临床安全性评价以及上市后不良反应监测等 一系列过程。本文适用于疫苗的临床前动物安全性评价。 临床前动物安全性评价的主要目的系通过相关动物来考察疫苗 的安全性，包括对免疫器官和其它毒性靶器官的影响、毒性的可逆性， 以及与临床相关的参数，预测其在大规模人群中使用时可能出现的不 良反应，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试 验方案的制订提供依据。 疫苗可能导致的毒性反应主要包括：制品成分本身作为毒性物质 对机体的直接损伤、诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性，以及污 染物和残余杂质引起的毒性。由于疫苗系通过诱导免疫系统产生抗体 及/或效应 T 细胞发挥作用，因此其最主要的潜在毒性来自与免疫系 统相关的毒性，常规药物安全性评价的方法并不完全适用于疫苗。 本文仅代表目前对疫苗安全性评价的基本认识，其中的内容并 不完全是注册申请人进行开发时必须完成的内容，仅作为技术审评的 一般原则。 2 二、适用范围 本文适用于创新的灭活疫苗、减毒活疫苗、纯化疫苗、重组 DNA 技术制备的抗原疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐剂的疫 苗的动物安全性评价研究。 有关 DNA 疫苗和病毒载体疫苗的动物安全性评价请参见国家食 品药品监督管理局颁布的《预防用DNA 疫苗临床前研究技术指导原 则》和《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》。 已上市疫苗组成的联合疫苗或改变毒种、制备工艺、给药途径、 给药系统、处方等疫苗的临床前安全性评价，应在本文和相关指导原 则的基础上灵活掌握。 《中国药典三部》中规定的有关疫苗安全性研究的内容，本文不 再赘述。 三、试验设计中的重点问题 （一）相关动物 应选用相关种属或品系的动物进行疫苗临床前安全性评价。理想 的相关动物应符合以下条件：①对疫苗预防的感染原或毒素敏感；② 免疫系统与人体相近，接种后产生与人体相同或相近的免疫应答；③ 对制品成分本身的固有毒性敏感；④已有大量历史对照数据，根据历 史对照数据可以判断试验中出现的异常是动物散在的自发病变或与 疫苗有关的毒性反应。由于尚不清楚幼年动物免疫器官的发育状态， 及其与婴儿或儿童之间的相关性或差别，因此目前不推荐仅采用幼年 3 动物进行拟用于婴儿和儿童的疫苗的毒理学研究。疫苗临床前安全性 评价中，动物种属或品系的选择应具有合理和科学的依据。 （二）免疫毒性 疫苗的免疫毒性是临床前研究关注的重点，主要包括超敏反应、 自身免疫等。在毒理学试验中若发现疫苗对免疫系统（免疫器官，免 疫组织及免疫细胞）有影响，应有针对性地进行有关免疫功能、免疫 病理学等方面的研究。 疫苗抗原表位与宿主分子之间的相似性可能导致宿主的自身免