效核四联法开展新药创制与中医临床药学结合度分析.docVIP

效核四联法开展新药创制与中医临床药学结合度分析 　　[摘要] 效核四联法是以药效为核心，由“代效?毒效?质效?构效组成的新药创制模式和方法，其内涵与中医临床药学要求一致?该研究将中药新药创制实践过程的研究方法系统化总结归纳，但为防止中药新药研究的西药化，而进行了中医临床药学结合度的分析?该研究将效核四联法的基本要素分别与中医临床药学进行关联分析，以保证该方法从各个角度与中医临床的紧密结合?因此，该方法坚持多成分研究的整体观，坚持产生疗效时的代谢过程运动观，坚持成分质量控制与构效阐述的分子物质观，为中医临床药学为根基的中药现代新药创制提供新方法? 　　[关键词] 效核四联法；新药创制；中医临床药学；结合度 　　[收稿日期] 2014-01-20 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目；财政部公益性行业科研专项（201407013） 　　[通信作者] 翟华强，副教授，副主任医师，Tel：（010E-mail： zhaihq999@ 　　[作者简介] 刘洋，副教授，研究方向为多成分药物代谢与新药创制，E-mail： liuyang@ 　　研究方法与模式，是推动新药创制跨越式发展的动力性引擎，这是我国学术领军大家对中药新药创制的指导性意见[1-6]?《中医药事业发展“十二五规划》中，国家明确提出通过知识创新不断丰富和发展中医药理论体系[7]?在“十二五重大新药创制专项科研项目中，针对中医药研究，提倡将学术思想的创新作为第一要素，注意引进医学科学前沿领域以及其他现代科学的理论与技术并提倡多学科交融[8]?因此中药新药创制活动以研究方法和模式创新为根基，借鉴现代科学理念，利用现代科学技术，就可充分发挥中药的临床优势? 　　中医临床药学需要研究者们处理好传统继承和现代创新的关系[9]，圆融传统中药精髓于现代科技大潮，在阐述传统中药临床疗效科学性的基础上，通过现代创新中药制剂为中药现代化服务?并努力扭转部分现代中药新药热衷于成分为核心，质控为核心的歧途，回归中医临床药学的药效核心的本源?据此，笔者提出“效核四联法的新药创制方法模式，在新药创制活动中全面树立药效核心的理念，将新药创制及药品评价的各项内容都与药效直接关联挂钩?但是，基于中医临床药效和代谢的新药发现后，新药开发阶段需要采用动物实验评价药效，为达到动物药效实验尽量代表中医临床疗效核心的层次，有必要将效核四联法拆解分析，其构成组件分别与中医临床药学结合论证，才能做到真正的临床药效为核心? 　　1 效核四联法学术思想 　　药效四联法是一种新药创制研究方法?它是以中医临床药效为核心，包括“代效?毒效?质效?构效4个围绕药效的有机组成部分，其目的是创制“疗效好为核心，毒性小为基础，质量高为根本的“安全有效?质量可控的创新药物，所以其内涵与中医临床药学的要求一致? 　　其中“代-效是指在全程药效跟踪筛选有效组分的同时，并行开展代谢及其疗效相关性研究，形成相互关联的可控筛选体系；“毒-效是指针对筛选出的组分及其内含成分，并行开展深入的组分有效性研究和安全性评价，对其内含成分配伍进行深入筛选，明确最佳的“高效低毒组分内成分组合；“质-效是指在组分内含成分及比例明确的情况下，选择疗效贡献主要成分进行量化质控，达到质量与疗效完全挂钩的质量设计要求；“构-效是指针对组分新药中组分内含成分的疗效差异，关联结构类似各成分的分子结构差异，对比分析结构与药效表达的相关性，并探索疗效的分子机制? 　　药效四联法的理论提炼源于执行中药复方制剂国家重大新药创制及国家自然科学基金等相关课题的设计和实施过程，在临床药效确切并为“核心的前提下，将新药创制过程中的临床代谢研究前移，并作为新药发现的工具?并以“暴露-反应[10-12]研究方法探索中药复方产生疗效时的中医临床药学中的药代动力学特征，即通过“代-效关联双追踪手段锁定药效组分，完成中药组分新药的发现过程?整体流程按照“消化道溶出组分[13]-消化道吸收组分[10]-体内有效组分[14]-制剂有效组分[15]的关键技术体系实施? 　　后继的新药开发过程中，以实验动物的药效学实验能与中医临床药效一致为原则，开展实验动物代-效验证；按照GLP要求开展安全性评价同时，进行“毒-效的基础研究，阐述风险/效益比；通过前期“代-效研究锁定的质量控制成分，进一步用于“质-效关联质控方法的构建，制订药品质控方案，达到质量与疗效的直接关联预期，对于面向国际的高水平现代中药，具体药效成分的分子结构中“构-效关系阐述和治疗机制明确可通过相似结构成分的分子差异对比分析阐述，既能揭示原理又能代表中药?具体的理论实施方法流程见图1? 　　1.1 代-效 “代-效关联双追踪是有效组分研究的轴心，也是“效核四联法方法的首要关联组件