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FMRP检测在脆性X综合征中应用研究进展 ?132?实用临床医学2007年第8卷第7期PracticalClinicalMedicine.2— 007— ,Vol一 8,No7 FMRP检测在脆性X综合征中应用研究进展 吴华平,虞雄鹰(综述),钟建民(审校) (江西省儿童医院神经内科,南昌330006) 关键词:脆性x综合征(Fxs);脆性x智力低下蛋白(FMRP);快速抗体检测方法 中图分类号:R349.6文献标识码:A文章编号:1009—8194(2007)07--0132--03 脆性x综合征(fragileXsyndrome,FXS)是x连锁先天 性智力低下中最常见的一种疾病,男性发病率约为1/1500, 女性为1/2500E.在智力低下中仅次于Down综合征,占智 力低下的1O,严重影响人口素质.FXS是由于脆性x智 力低下基因1(fragileXmentalretardationgene1,FMR一1) 基因动态突变,使其编码的脆性x智力低下蛋白(fragileX mentalretardationprotein,FMRP)表达减少或者缺失所致 的一种遗传性疾病.因此,采用FMRP检测诊断FXS要较 传统的实验诊断方法更能反映该病的发生及其严重程度,并 有简便,快捷,价廉等优点,因此FMRP的检测日益受到人 们的关注.本文就FMRP检测在FXS诊断中的应用研究进 展作一综述. 1FXS FXS是x连锁不完全显性遗传病,该病是由x染色体 上的FMR一1基因改变引起FMRP表达异常造成.脆性x 综合征具有临床表现多样化的特点,患者可表现为轻到重度 的智力低下,大睾丸,长脸,招风耳以及多动,手颤抖(hand flaping),孤独症等行为表现l_2].在女性患者表现更加复杂. 除智力减退外,主要表现为害羞,多动,过度紧张,社交能力 差,注意力不集中等行为问题.这些表现甚至在同卵双生的 姐妹之间也有所不同『3].患者具有广泛的表型不仅与性别 有关,还与年龄有关.其中最重要的原因之一就是嵌合体的 存在及女性x染色体随机失活,使不同个体不同组织FM- RP表达水平存在差异,最终导致临床表现的不同.因此,脆 性x综合征患者的FMRP表达水平与智力,行为等的相关 性研究就成为人们研究的热点. 2FMR-I基因与FXs 近1O余年的研究表明,FMR一1表达的降低或失活是脆 性x综合征发病的分子基础,脆性x综合征临床表现与 FMR一1基因的突变类型密切相关.FMR-1基因位于X染 色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位,含17个外显子,全 长38kb.在基因的5非翻译区存在一段数目可变的(CGG) n重复序列,正常人群FMR一1基因(CGG)n重复次数在6～ 5O之间.其上游250bp处存在一CpG岛.FXS是由于 FMR-1基因调节区(CGG)n三联结构重复扩增和异常甲基 化引起,(CGG)n结构的重复扩增造成FMR一1基因5端的 CpG岛异常甲基化,从而关闭了FMR一1基因的转录.目前 将FMR一1基因突变分为三型:中间突变,前突变和完全突 收稿日期:2007—03—07 变.中间突变(CGG)n重复数在4O～6O之间,前突变 (CGG)n重复数在50~200之间,两者CpG岛均无异常甲基 化,FMR一1基因表达正常或基本正常,个体常无异常表型或 具有轻微的行为问题.(CGG)n重复数超过200时为全突 变,常伴有CpG岛异常甲基化,使FMR-1mRNA的翻译受 抑制,从而造成临床症状.另外,FMR_1基因编码区发生缺 失或错义点突变尽管少见,也将引起FMRP表达异常或者 产生不同功能的FMRP从而形成类似的临床症状]. 3FMRP的结构与功能 FMR-1编码的蛋白(FMRP)又称脆性x智力低下蛋白 或家族性智力低下蛋白,由632个氨基酸构成,分子量为 69kD,蛋白质杂交的结果显示FMRP的分子量为69～ 70kD,包含596氨基酸残基.该蛋白具有RNA结合蛋白的 特征性结构:包含两个KH(hnRNPKhomology)结构域(核 酸蛋白K同源结构域)和一个RGG框(精氨酸甘氨酸簇), 与结合RNA的功能有关.在FMRP117～184号氨基酸位 置有一个核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NIS),在 429～438号氨基酸位置有一个出核信号(nuclearexportsig— nal,NES),是FMRP穿梭于核内外必备区域.另外,FMRP 有多个与核蛋白颗粒结合位点,可分别和FXR1P,FXR2P, 核仁素,YB.1,NUFIP1以及cYFIP1cYFIP2结合l_5]. FMRP主要位于细胞质内,可与核糖体结合形成复合物,穿 梭于细胞核与细胞质之间,起到转运靶RNA的作用l_6].其 实,FM