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二价金属离子转运体DMT1的研究进展 　　【摘要】二价金属离子转运体（divalent metal-ion transporter-1，DMT1）是一种在哺乳动物广泛表达的金属离子转运体，参与机体内多种金属离子的转运。相关研究已证实，金属离子、氧化还原物质、炎症介质等因素均可影响DMT1基因的表达。新近的研究推测基因突变可能是DMT1参与低色素性小红细胞贫血的重要机制，DMT1还可能与脑内神经元变性有关。深入研究DMT1将为了解金属离子代谢及其相关疾病的发病机制提供重要的研究资料。 　　【关键词】金属离子转运；DMT1；DCT1 　　1. 引 言 　　二价金属离子转运体（DMT1）又称为自然抵抗相关巨噬蛋白2（natural resisitance associated macrophage protein 2，Nramp2），或二价阳离子转运体1(divalent cation transporter 1，DCT1)，属于可溶性载体家族成员(solute carrier family 11 member 2，SLC11A2)，是哺乳动物体内质子偶联的跨膜金属离子转运体。当它被首次发现时，由于与已经发现的Nramp1基因同源性高达78%，以此被命名为Nramp2［1］。从DMT1发现以来，它的结构、功能、表达等方面已经获得很多重要发现，对于DMT1的研究已经成为铁研究乃至整个微量元素研究领域的一个热点问题。 　　2. DMT1的分子结构 　　DMT1分子量为61456，等电点为6.02，是具有12个跨膜域（transmemberane，TM）的糖蛋白，其糖基化的细胞外袢状结构和高度保守的细胞内序列都具有高度的疏水性。DMT1mRNA的四种亚型在不同组织和细胞编码四种不同的DMT1蛋白并行使不同的功能。人DMT1基因组DNA含有43999个碱基，包括16个外显子，其cDNA有4142个碱基，所编码蛋白含561个氨基酸，其羧基端和氨基端均位于细胞胞质内。DMT1与同家族Nramp1的基因同源性高达78%，氨基酸相似性达到64%，二者的主要区别在于氨基端的不同[2]。Lee等研究发现与Nramp1基因相比，DMT1在氨基端多出一个外显子和?含子1，并在羧基端多出了外显子17和?含子16，故推测两者在结构和功能上的差别可能与此有关[3]。 　　3. DMT1的功能特点 　　3.1 铁的转运 　　肠上皮细胞的DMT1功能模型表明，食糜中的Fe3+经胃酸溶解后，被表达于十二指肠细胞刷状缘上的还原剂还原成Fe2+，肠腔中低pH环境可使Fe2+稳定存在，然后经刷状缘上的DMT1被转运至肠上皮细胞的细胞质内。然后通过上皮细胞基底面的金属转运蛋白(putative metal transport protein，MTP1)排出肠上皮细胞，进入细胞外基质[2]。这一特点表明DMT1可能在脑内生理学铁转运方面起着重要的作用。 　　3.2其他金属离子的转运 　　DMT1能够转运的金属离子达8种之多，除了Fe2+以外，还可以转运Mn，Cu，Zn，Co，Ni，Cd 和Pb。相关实验显示，DMT1可以转运Cu，但铜是以Cu+还是Cu2+的形式被转运现在或尚未确定。pH依赖的Co2+运输也已经被证明，但是其生理学意义还需进一步详细阐述。Desmond等的研究表明，Cd和Mn能抑制铁的运输，Zn和Pb却不能，这为DMT1在Caco-2细胞直接参与摄取铁和镉提供了证据，其结果解释了铁缺乏是镉中毒的危险因素[4]。DMT1可能还参与脑内Mn转运，在b/b型和+/b型Belgrade大鼠脑内，前者通过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）对54Mn和59Fe的摄取比后者少，表明DMT1等位基因缺陷影响了两种金属脑内代谢[5]。 　　3.3 DMT1的表达分布 　　DMT1在体内的表达具有组织和细胞特异性，且不同的亚型在各个器官的表达和功能上都有所不同。DMT1在十二指肠吸收细胞中是主要的顶端铁运载体，因而它与饮食铁的吸收调节密切相关。此外，DMT1还参与脑内铁吸收。DMT1作为二价阳离子转运体在肾脏铁重吸收方面起着重要的作用。大鼠心脏中也有DMT1mRNA的表达，并且呈年龄依赖性，同时只能被铁在转录后水平调节。呼吸道上皮细胞也可检测到DMT1的表达，且暴露在高铁环境后，DMT1-nonIRE型mRNA的表达增强[6]。 　　DMT1亚型在成人组织中普遍存在，但DMT1-IRE和DMT1-nonIRE却具有细胞型特异性和亚细胞分布特异性。相关研究表明，在胚胎组织中DMT1-IRE和DMT1-nonIRE的表达是普遍存在的，并且两种亚型的蛋白都集中在胚胎上皮细胞膜上，这与所在组织的吸收或排泄功能相关。其中，DMT1-non