常见的肿瘤细胞迁移中的信号通路.ppt

* 肿瘤细胞迁移过程中 肌动蛋白的调控与变化 1.细胞迁移是恶性肿瘤侵袭和转移中的关键步骤之一。 细胞前端伸出板状伪足 形成新的细胞黏着 细胞尾端黏着解离 细胞体收缩 2.细胞定向运动需要细胞骨架的参与，尤其是由肌动蛋白组成的微丝骨架。 3.肌动蛋白是运动细胞伪足中最主要的结构组分。 利用抑制微丝聚合的特异性药物细胞松弛素D(Cytochalasin D)处理细胞后可抑制细胞的定向运动。 4. 细胞在迁移过程中主要受到Rho GTPases的调节，发生肌动蛋白骨架重组，获得定向迁移的能力。 F-actin的形成 肌动蛋白活化 Mg2+ Activation 成核 Nucleation 延伸 Elongation 稳态 Steady state Ca2+ Arp2/3、formin、spire等成核蛋白 G-actin G-actin G-actin G-actin G-actin G-actin G-actin F-actin 胞质中单体球状肌动蛋白（G- actin）在生理状态下可以装配成具有分子极性的丝状肌动蛋白（F- actin）。肌动蛋白的生化特性和单体肌动蛋白的极性是大多数细胞运动的基础。 微丝装配过程中的踏车行为 Profilin 解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分别独立地调节肌动蛋白的动态变化，从而实现对微丝骨架滚动式循环即踏车行为的精密调控。 微丝骨架滚动式循环的调节因子-ADF/cofilin 解聚因子（actin disassembly factor, ADF），即切丝蛋白（cofilin），活化的ADF可以加速微丝负端的单体解离。 ADF Slingshot磷酸酶 P LIM蛋白激酶 P Rac 微丝负端单体解离 促进微丝骨架滚动循环 限速步骤 Profilin ADP P P ATP P P P G-actin G-actin 加帽蛋白（capping protein, CP） 终止微丝正端持续伸长从而抑制微丝的长度，保证有效地产生推动细胞膜延展所需要的力（与长微丝相比，短的微丝更刚硬）。 及时封闭无效微丝的生长正端，使游离的ATP-肌动蛋白供应有限的正端生长，从而保证运动方向的微丝有效而快速地生长。 微丝骨架滚动式循环的调节因子-CP/Gelsolin、DNase I等 微丝骨架滚动式循环的调节因子-Arp2/3 complex Arp2/3 复合物: 存在于细胞膜的波动边缘，由于它与actin 在结构上的同源性，能促使actin 成核，制造F-actin 的分支点。 Arp2/3 复合物的上游活化因子是Wiskott-Aldrich Syndrome Proteins (WASP)家族成员，小G蛋白、PIP2、Cdc42可以结合到WASP上，解除其自身抑制而将其活化。 Arp2/3 小G蛋白等 WASP ？？？ 成纤维细胞中检测不到Arp2/3复合体 formin 小G蛋白等 FH1 FH2 Profilin 微丝骨架滚动式循环的调节因子-Myosin Myosin 是一种ATP 水解酶，将ATP 上的化学能转换成机械能，产生运动所需要的能量。 Myosin Ⅱ Ser19 调节轻链（MLC） P myosin light chain kinase (MLCK) myosin light chain phosphatase (MLCP) P Rho associated kinase (ROCK) myosin 的磷酸化过强或过弱都会影响细胞体的收缩过程，而进一步影响细胞的迁移能力。 细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-Rho GTPases Rho GTPases 是Rho 超家族中的一类小分子的GTP 水解酶，其中对RhoA、Rac1 和Cdc42 的功能研究最多。Rho GTPases 与GTP结合被激活。Rho GTPases 通过控制细胞骨架蛋白的组装和调节粘着斑的重排，在细胞的极化和迁移过程中起到了中心枢纽的作用。 Cdc42 Rac WASP WAVE Arp2/3 PAK LIMK myosinⅡ MLCP ROCK Rho 3-ser cofilin Profilin LIMK formin RLC P P P P P P P Cdc42：主要参与细胞极性的建立； Rac1： 促进板状和丝状伪足形成； RhoA：促进应力纤维和黏着斑形成；激活myosin，促使细胞尾部的收缩。 细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-MAPKs MAPKs（mitogen-activated protein kinases）家族包括JNK（Jun N-terminus kinase）、p38 和ERK（extracellular