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结直肠癌局部免疫动物模型的研究进展 　　[摘要] 构建结直肠癌的动物模型在研究人类结直肠癌的预防与治疗中具有重大意义，而研究肿瘤的发生、发展及转移中扮演重要角色的癌组织局部免疫状态的动物模型尚处于探索阶段。其中局部免疫基因工程模型的研究发展迅速，并在突变结肠干细胞成瘤以及解决因原发肿瘤生长而导致的肠梗阻上取得了突破性进展。由此，一种未来理想局部免疫基因工程模型已展露雏形。 　　[关键词] 结直肠癌；局部免疫状态；基因工程小鼠模型；结肠干细胞 　　[中图分类号] R656 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0028-03 　　[Abstract] The establishment of animal models of colorectal cancer in the study of human colorectal cancer prevention and treatment has great significance， and the study of tumor occurrence， development and metastasis which plays an important role in the local immune status of cancer animal model is still in the exploratory stage. The study of local immune genetic engineering model has developed rapidly and has made breakthrough progress in mutating colonic stem cell and solving intestinal obstruction caused by primary tumor growth. Thus， an ideal local immune genetic engineering model has been exposed prototype. 　　[Key words] Colorectal cancer； Local immune status； Genetic engineering mouse model； Colon stem cells 　　结直肠癌目前已是全世界第二大高致死率的肿瘤[1]。其癌细胞的产生与转移、机体内外多种因素相关，而癌组织的局部免疫状态在其中发挥的重要作用越来越得到学者的重视。最初研究结直肠癌的局部免疫状态的资料多来源于临床手术标本，但它的局限性也是显而易见的，如受人体的医学伦理学限制取材缺乏可重复性以及因切除标本多为中晚期肿瘤而缺乏广泛代表性等。后来学者的研究重点放到了小鼠模型上，现有的结直肠癌小鼠模型根据成瘤机制不同可分为三种：其中一种是运用致癌剂诱变细胞成瘤；另外一种是直接移植肿瘤细胞进而使小鼠成瘤；最后一种就是运用基因工程方法使小鼠成瘤，其中基因工程学小鼠模型研究发展迅速。三种模型各有优缺点，但现阶段终究都不是理想的结直肠癌的局部免疫研究模型。未来理想的结直肠癌动物模型要满足两个要求：一方面人体结直肠癌病理生理过程可通过反复无损伤取材而被模型重现并全程监测，另一方面小鼠免疫功能不被人为原因破坏，满足局部免疫研究要求。本文将阐述结直肠癌与局部免疫状态的关系、回顾现有的结直肠癌局部免疫动物模型和讨论理想的局部免疫动物模型研究进展。 　　1 结直肠癌局部免疫动物模型必要性 　　肿瘤特别是结直肠癌的发生、发展、转移是个复杂而缓慢的过程，病灶局部免疫状态在其中发挥重要作用。通常状态下，一方面，人体免疫系统能够及时识别体内突变细胞并加以消灭，另一方面，研究表明，肿瘤细胞可以逃避免疫系统的识别和杀伤[2-3]。虽然其具体逃避机制尚不明确，但是大量的临床研究表明，肿瘤细胞可与其局部免疫状态之间发生某些适应性改变如免疫逃逸和免疫抑制，躲避人体免疫系统的负性调节，从而造成肿瘤细胞进一步的发生、发展及转移[4-6]。 　　具体来说，由于人体对肿瘤组织的免疫反应是个多环节、多影响因素的复杂病理生理过程，既包括先天性免疫系统的作用，又包括获得性免疫系统的影响。在肿瘤产生阶段，个体差异决定了其免疫系统功能强弱的不同，造成某些情况下肿瘤细胞发生时免疫系统不能将其及时识别及消除，从而形成肿瘤原发灶。在肿瘤转移阶段，肿瘤细胞可通过某种机制逃脱免疫监视，随人体体液系统到达新定植点，新定植点局部免疫系统将与癌细胞发生繁琐的互相适应性改变，甚至其病灶局部免疫细胞种类都会发生变化，从而使转移灶形成和生长[7-11]。如乳腺癌转移时，转移器官如肺的局部免疫功能会被肿瘤细胞降