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肿瘤药物相关肝损伤及病例分享 苏州市吴中人民医院肿瘤血液科 周颐 1.DILI流行病学 2.DILI的诊断及治疗 3.病例分析 流行病学 在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。 DILI定义 DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤。 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。 DILI发生机制 1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。与药物剂量有关。 2．变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan DILI预后 著名的Hy’s法则为判断预后提供重要依据。 ①肝细胞损伤型DILI患者在无胆道疾病的基础上出现黄疸 提示其预后不良，其中至少10％的患者最终死亡（1）。 ②大型临床研究证实肝细胞损伤型患者中。总胆红素2倍ULN是最重要的预后指标，其余指标如AST／ALTI、年龄过大等也预 示预后不良（2）。无胆道梗阻和肝细胞转运蛋白障碍却有肝内 胆汁淤积时，胆红素持续升高意味着肝细胞坏死严重．以至 阻碍胆汁排出途径，提示预后不良。 病例分享 徐某某，女性，55岁。 2012-12-17因腰背痛至本院查腹部MRI示：胰头及钩突乏血供占位并体尾部胰管扩张。 12-26在苏大附一院行“胰十二指肠切除术”，术后病理示：（胰腺头部）中分化腺癌，未累及胃及十二指肠，胃肠切端未见癌累及，胰腺周围及胃肠周围淋巴结未见癌累及（0/12）。诊断:胰腺癌术后（pT2N0M0,IB期） 2013-01-20复查CT：胰头癌术后改变，肝脏未见转移。生化肝功能正常，CA199：51.24u/ml，乙肝二对半：HbsAb阳性，余阴性。 2013-01-24:吉西他滨1.4d1、8、15化疗，化疗后有I°消化道反应，II°骨髓抑制，肝功能正常。 2013-02-19复查CA199：126.02u/ml升高，复查PET-CT未见肿瘤复发转移。 02-21：ALT/AST:137.9/71.1u/l,TB、AKP正常，GGT81.3u/l予天晴甘美联合易善复治疗。 02-23：ALT/AST：97.2/63.8u/l，GGT：65.9u/l 02-24予泽菲1.2d1、8+替吉奥40mg Bid d1-14化疗。 03-11：ALT/AST：155.3/60.7u/l，还原型谷胱甘肽。 03-14 ：ALT/AST：247/180.3u/l，复查腹部CT提示胰头癌术后改变，脂肪肝。 03-20：ALT/AST：357.2/171.8u/l，GGT：62.6u/l，加用联苯双酯50mgtid 03-25：ALT/AST：82.3/35u/l， GGT：52.4u/l，CA199:54.81u/ml。 04-17在外院行泽菲+艾恒方案姑息化疗1次。2013-05-14复查CA199 138.04U/ml，上升趋势，2013-05-16行PET-CT示：左肾上腺增大，余未见明显葡萄糖代谢增高。 2013-05-15起在我科行“泽菲 1.4d1d8+替吉奥 40mg bid d1-14”化疗四周期，末次化疗时间：2013-07-08。 2013-08-08查CT示胰腺癌术后复发可能。08-14胰头复发灶行γ刀治疗 2013-10-07于我院复查CA199700.00U/ml，CT示胰腺癌术后复发肝转移。2013-10-13、11-09行普莱乐700mg方案姑息化疗2次。 2013-12-06查胸腹盆CT示胰腺癌术后，复发可能，肝多发转移，腹膜后多发淋巴结肿大。2013-12-07、2014-01-15予力朴素210mg d1化疗两周期。 2014-02-14予单药“替吉奥 40mg 60mgd1-14”方案化疗一周期。后梗阻性黄疸，查腹部CT提示肝门、两肺肿瘤多发转移，病情进展。 03-24至苏大附一院介入科行PTCD术，术后黄疸无明显下降，自动出院