动脉粥样硬化免疫机制的研究进展南华大学心血管病研究所 杨永宗2005.8.15.2005-8-151.pptxVIP

动脉粥样硬化免疫机制的研究进展 ;一、前 言;二、天然免疫模式识别理论要点;病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern） ; Janeway提出模式识别理论，将天然免疫针对的主要靶分子信号称为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP），将其相应的识别受体称为模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR）。 PAMP主要指广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，如酵母细胞壁上的甘露糖、以及各种细菌的细胞壁成分如脂多糖、多肽糖、胞壁酸等，这些分子在进化过程中都趋于保守。;模式识别受体(pattern recognition receptor) ;1.病原微生物感染 ;内毒素的作用; Group vWF(%) tPA activity PAI activity (Iu/mg protein) (Au/mg protein) Endotoxin 0.556±0.048* 0.227±0.048* 5.36±0.28* Control 0.100±0.050 0.643±0.080 1.25±0.40 * P0.05 compared with control.;Control;A1: Control A2: 106 IFUs/L AR-39 B1: 10 mg/L LDL B2: 10 mg/L LDL+ 106 IFUs/L AR-39 C1: 10 mg/L oxLDL C2: 10 mg/L oxLDL+ 106 IFUs/L AR-39;A1:对照组 A2:cpn B1:LDL B2:LDL+cpn C1:ox-LDL C2: ox-LDL +cpn;多重感染并存; 2.氧化修饰低密度脂蛋白;人U937细胞;;;用oxLDL免疫兔可减少40%～50%AS病变，在apoE和LDLR敲除小鼠的研究中也获得类似结果。 Shaw 等人用肺炎链球菌感染LDLR缺乏小鼠，诱导小鼠体内高水平IgM型oxLDL抗体产生。伴随脾脏内B淋巴细胞持续分泌IgM增高，AS病变程度降低。 用apoB-100肽链免疫apoE缺陷小鼠，可减少60%的AS病变形成，并特异性增加IgG抗体水平[7]。 ; 斑块内的OxLDL可影响DC的成熟和活化，氧化过程产生的溶血磷脂酰胆碱（LPC）可直接通过G蛋白偶联受体途径诱导DC成熟。 oxLDL还可以增加DC表面呈递抗原以及协同信号分子的表达。;3.热休克蛋白;微生物HSP65/60和人HSP60的抗体之间存在交叉反应，抗微生物HSP65/60的抗体可以引发自身免疫反应。 除了广泛关注的肺炎衣原体和巨细胞病毒编码HSP60与人HSP60分子模拟作用。 除上述交叉反应引起免疫反应外，HSP可被TLR4识别通过天然免疫在AS发生中发挥关键作用。;4.β2糖蛋白I ;George用人β2GpI免疫LDLR-/-鼠，抗β2GpI抗体显著增高，血管内皮下较多CD4+T细胞浸润，AS斑块形成明显加快。 用β2GpI免疫apoE-/-鼠也同样显示斑块形成速度加快，抗β2GpI抗体水平增高。 ; 用β2GpI免疫普通小鼠，再将其淋巴结和脾脏处的淋巴细胞注入LDLR-/-小鼠的腹腔，发现LDLR-/-小鼠早期AS斑块增加。说明β2GpI通过淋巴细胞在动脉粥样硬化的形成中发挥作用。;四、AS与天然免疫;; TLR信号转导 ; Frank 分别以野生型牙龈卟啉单胞菌和毒性减弱的牙龈卟啉单胞菌菌毛缺失突变体(FimA-)感染apoE-/-小鼠。感染野生型牙龈卟啉单胞菌的apoE-/-小鼠AS斑块增加，主动脉壁TLR2和TLR4表达上调； 而后者尽管在apoE-/-小鼠血液和主动脉弓组织内检测到FimA-突变株存在，但是没有出现TLRs表达上调，斑块病变无明显进展； 提示由TLRs介导的天然免疫在AS发展中发挥重要作用。;清道夫受体;SR-A1转基因鼠;Control group;小鼠主动脉粥样硬化斑块;SR-AⅠ对ox-LDL诱导TPH-1细胞MMP-9表达的影响;SR-AⅠ对ox-LDL诱导TPH-1细胞MMP-2活性影响;SR-Ⅰ对ox-LDL诱导TPH-1细胞TIMP-1表达的影响;肥大细胞;Circulation. 1996;94:2787-2792.) Mast Cells in Rupture-Prone Areas of Human Coronary Atheromas Produce and Store TNF- α; 对照组