临床药理学全套教案.ppt

药物依赖性(drug dependence): 药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态/身体状态，表现为欲求定期/不间断地反复用药，以期体验用药后的心理效应，或是避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。 包括 精神依赖性、生理依赖性。 精神依赖性(psychic dependence)，是指用药后使滥用者产生的愉悦、幻觉和满足感，使滥用者在精神上表现为对药物渴求，驱动他们为寻求这种感觉反复用药，产生强迫性用药行为，以达到舒适感。 3.唑类抗真菌药、喹诺酮类抗菌药物、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂地尔硫卓、受体拮抗剂（西咪替丁）等均可抑制代谢环孢素的细胞色素P450的同工酶CYP3A，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。 4.与具有肾毒性的药物如氨基糖苷类等联合应用，加重肾毒性。 【不良反应】 与其他免疫抑制药相比，不良反应相对较少且多为可逆性，无骨髓抑制作用。主要不良反应： 1.肾损害 肾损害发生率10%~50%。主要表现为尿少、血清肌酐和尿素水平升高。剂量超过 5mg/（kg·d），血药浓度高于400 mg/mL时出现肾毒性，故需监测肾功能。 在治疗量时，本品引起的肾损害多系可逆的，减量即减轻，必要时可停药。可用甘露醇等利尿药预防。 2．肝损害 发生率10%~40%，一般限于无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。 3．继发感染 由于免疫抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。 4．淋巴瘤 少数病例用药数月后出现淋巴瘤。 5．血压升高 高血压发生率15%~40%。 6．其他 体毛增多、牙龈增厚和震颤等不良反应，停药后均可消失。 【药物相互作用】 1.促胃肠动力药（甲氧氯普胺） 可使环孢素更为集中、快速地进入小 肠，吸收的量会增多。 2.利尿药（乙酰唑胺） 可促进环孢素的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制肝药酶，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。 他克莫司（tacrolimus，FK506） 他克莫司是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制作用。 与环孢素A具有非常相近的作用机制，均为第二代免疫抑制剂的代表性药物。 【体内过程】 体内过程个体差异较大。 口服吸收迅速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%~89% (平均25% ) 。 分布广泛，在血中绝大部分分布于红细胞, 血浆药物浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.5~3 h，血浆t1/2为3.5~40.5h ,平均8.7h， 分布容积为约0.99 L/kg。 经肝细胞色素P450的同工酶CYP3A代谢，但消除缓慢,代谢产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不当易在体内蓄积中毒。 【临床应用】 减轻或防止器官移植中的排异反应，提高患者的生存率和移植物的存活率。 其药物强度是环孢素A的10~100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。 多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症状时使用。 【不良反应】 主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相似。 【药物相互作用】 1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A的代谢，二者联合应用，肾毒性增加。 2.与环孢素A具有相互作用的药物也与他克莫司具有相互作用。 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF) 霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯类衍生物，其本身并无免疫抑制活性，必须经肝内脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,才能发挥免疫抑制作用。 【体内过程】 口服后自胃肠道迅速吸收，吸收率高达94%。单剂口服后约40~60 min血浆浓度达高峰，血浆结合率高达98%。 血液中快速脱酯为活性产物MPA→在肝β-葡糖醛酸酶作用下代谢为无活性的霉酚酸糖苷酸→分泌进入胆汁→在小肠经葡糖醛酸酶再转化为有活性的MPA→经门脉入血形成肝肠循环，约10~12 h出现第2次血药浓度高峰，平均血浆半衰期( t1 /2 )为16 h。 MPA主要经肾排泄。 【药理作用】 霉酚酸酯具有高效的免疫抑制活性； 高选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的可逆抑制剂； 抑制T、B 淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体抗原刺激所引起的增殖, 具有较强的免疫抑制作用，无钙调磷酸酶抑制剂有关的不良反应。 【临床应用】 1. 器官移植 常用于预防器官移植后的急性排斥反应。 与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，能明显减轻钙调磷酸酶抑制剂的不良反应。 2. 自身免疫性疾病 原发性肾