MiR2045pSix反馈调控乳腺癌细胞表皮间质转化的机制研究.docx

摘要因和(或)DNA修复基因的异常变化，继而引起染色体的变异和整个基因组的不稳 摘要 因和(或)DNA修复基因的异常变化，继而引起染色体的变异和整个基因组的不稳 定，使细胞发生转化。发生转化的细胞先呈单克隆性的增生，经过漫长的多阶段的 进化过程之后，其中某一个克隆相对无限制的扩增，通过附加的突变，选择性地形 成具有不同特征的亚克隆，从而获得转移的能力，并最终形成恶性肿瘤。肿瘤干细 胞理论则认为，干细胞在各种内外部因素的作用下发生基因突变，使其不受机体 对细胞增值和分化的调控机制所约束而表现出相对的自主性和持续性生长，即形 成肿瘤干细胞。在肿瘤组织中只有极其少量的肿瘤干细胞才具有无限增殖和自 我更新的能力，并且能够分化成其它类型的细胞并形成恶性肿瘤。目前这两种理 论得到很多研究证据支持，因此可能在肿瘤发生发展过程中同时发挥着作用。 尽管癌症研究者对肿瘤细胞的起源存在着争论，但是对恶性肿瘤细胞的基本 特征却持有一致的观点。HanahanWeinberg的文章归纳出癌症的十大基本特 征：1．保持增殖信号；2．规避生长抑制信号；3．抗细胞调亡；4．具备无限复制潜能； 5．诱导血管新生；6．激活侵袭和转移；7．逃脱免疫摧毁；8．肿瘤诱发炎症；9．细胞 能量代谢失调；10．基因组不稳定和突变[1]。前六个特征都是在多步骤的癌症发 生过程中获得的，这些特征的存在使得肿瘤细胞能够存活、增值和转移。而后四 个特征则可被视为肿瘤细胞获得这些功能的附带特征。它们的存在为肿瘤细胞的 产生和生存创造了适宜的条件和环境。 肿瘤起源的两种理论模型都基于这样一种假设，即癌症均是由体细胞或干细 胞突变而形成的，这些改变主要包括基因扩增、缺失、突变、重排、表观遗传学 改变等[2]。遗传学的改变主要包括以下几个方面：1．原癌基因的功能激活(如 RAS，C—MYC等)；2．抑癌基因的功能丢失(如RB，TP53等)； 3．非编码RNA的表 达异常(如miRNA，IncRNA等)；4．维持基因组稳定相关基因的丢失(如ATM， BRCAl等)：。表观遗传学水平上的改变则主要包括以下几个方面：1．DNA的甲基 化和去甲基化；2．组蛋白的修饰(甲基化、泛素化、乙酰化等)；3．染色质的改型。这 些遗传学和表观遗传学的改变构成了肿瘤发生的分子生物学基础，也成为癌症研 究中最受关注的核心问题。近年来随着计算机技术及生物信息学等的飞速发展， 测序技术和仪器设备不断取得突破和更新，测序成本也大幅下。高通量、大规模 万方数据 博士学位论文 博士学位论文 的肿瘤全基因组测序、基因芯片、蛋白质芯片等先进技术越来越多地被肿瘤研 究者所使用。Thomas RK等在242例非小细胞肺癌(NsINc)样本中发现，40％ 的东亚病人及10％的高加索病人中都出现了EGFR的突变[3]。这些发现连同其 它50余种类型的癌症的基因图谱都被收录于国际肿瘤基因组测序项目 (International Cancer Genome Consortium，ICGC)。随着“肿瘤基因组计划”的完 成，未来可以通过血液测试就能得出每位病人的癌症基因图谱，这样就能为每位 患者量身定制个性化治疗方案，成功实现精准医疗。例如某个肺癌患者体内的 EGFR基因发生突变，那么针对这个病人使用“吉非替尼”和“厄罗替尼”两种特异 性抑制EGFR的药物，便可取得较好的疗效【4]。近50年的癌症研究取得了长足的 进展，研究人员对癌症发生的内在机制和外部特征都有了更为深刻的认识。随着 第三代高通量测序技术等新技术的出现和发展，个性化治疗正引起被越来越多的 人关注，加之曲妥珠单抗、HPV病毒疫苗等一系列新型药物的研发成功，癌症的治 疗效果得到极大提高。尽管如此，癌症仍然是威胁着人类生命健康的最主要疾病 之一，癌细胞耐药性出现而引起的复发和转移依然是困扰着我们的两大顽疾。美 国癌症研究协会的调查显示，2015年全球有接近890万人死于癌症，接近二分之 一的男性和三分之一的女性在有生之年中会罹患癌症；预计到2030年全球可能 会有2100万人罹患癌症，并给全球造成美年近4580亿美元的巨大经济损失，因此 实现对癌症的彻底治疗依然任重道远[5】。 据国际癌症研究机构(IARC)2012年统计数据显示，全球乳腺癌患者超过 170万例，死亡病例超过52万。在中国，新发乳腺癌患者占全球新发乳腺癌患 者比率的12．2％，乳腺癌死亡病例占全球乳腺癌死亡病例总数的9．6％。由于人 的社会经济地位的上升和计划生育政策的实施，中国本地区乳腺癌患者相较于 全球乳腺癌患者的比率正逐年上升。乳腺癌作为女性发病率和死亡率最高的恶 性肿瘤之一，严重的威胁着人类的生命健康，因此乳腺癌己成为我国肿瘤筛查 和防止的重点之一。接近30％的患者即便在疾病的早期诊断、早期治疗，