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糖皮质激素在风湿病中的应用 诸暨人民医院 孙敏燕 风湿性疾病的药物治疗 非甾体类抗炎药 糖皮质激素 改善病情的抗风湿药 历史的回顾 1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化28种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松 1949年Hench 首次报道应用可的松治疗RA，1950年获诺贝尔医学奖 近50年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑” 糖皮质激素的结构特点 糖皮质激素的合成与分泌 合成部位：肾上腺皮质束状带 正常分泌量：皮质醇10～20mg/日 分泌方式：呈脉冲式分泌 分泌规律：具有昼夜节律性 糖皮质激素的分泌调节－HPA轴 下丘脑 HPA轴调节GC在基础和应激 (-) 时的释放。 (-) 应激包括：寒冷、运动、感染 垂体 及手术等。 ACTH HPA轴对负反馈敏感，长期 负反馈可引起肾上腺皮质萎缩， 肾上腺 (-) 钝化下丘脑－垂体－肾上腺反 应，在给予ACTH或在应激情 GC 况下，不能分泌足够的GC。 糖皮质激素的药代动力学特点 一、糖皮质激素类药物的吸收与转运 吸收：口服、注射和局部给药吸收都很 好。 转运：GC 结合蛋白（80％） 白蛋白（10％） 靶器官 游离（10％） 二、糖皮质激素类药物的代谢和排除 代谢：部位－肝脏 方式－羟化、氧化、还原和结合 排除：部位 尿中 粪便和胆汁 方式 肝脏转化后的代谢产物（主要） 原形（少量） 三、半衰期和生物效应 对比不同GC药物需考虑的药理因素 消除半衰期：血浆中药物浓度降低一半所 需要的时间 效价强度：获得特定效应时的药物浓度 生物活性持续时间： 特殊情况下的药代动力学特点1 肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清 除，总的效应是强的松龙的浓度增加。 肾脏疾病 GC在慢性肾功能不全病人中浓度增加。 老年人 肝脏与肾脏对GC的清除与年龄成反比 甲状腺机能亢进 由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少。 特殊情况下的药代动力学特点2 妊娠 胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血 与脐带血强的松龙的浓度之比为10：1；地塞米松 可顺利的通过胎盘，母体血与脐带血药物浓度相似。 哺乳 强的松与强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生 儿内源性皮质醇浓度的1/10。 糖皮质激素的生理作用 一、对物质代谢的影响 对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响 1、糖代谢 ：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。 2、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。 3、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布 一、对物质代谢的影响 对水盐代谢的影响 1、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。 2、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。 二、对组织器官的影响 对循环系统的影响 1、增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合成，降低毛细血管的通透性－血压升高。 2、增强心肌收缩力。 糖皮质激素的药理作用 抗炎作用 免疫抑制 抗毒素作用 抗休克作用 其他作用 一、抗炎作用 对炎症调节因子的作用 1、刺激脂皮质激素的合成 抑制COX-2 前列腺素 2、影响细胞因子的产生 抑制炎性细胞因子的产生：IL-1、TNF-α、IL-2、INF-γ