药化0上2-3抗精神病药.ppt

第三节　抗精神病药　 Antipsychotic Drugs 抗精神失常药 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药 抗精神病药 又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 作用机制 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。 一、吩噻嗪类 典型药物 同类药物 构效关系 （一）典型药物 盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride 1、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine 结构特点 母环为吩噻嗪的基本结构 三环结构 两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环） 合成分析 3、合成路线 Ullmann反应 卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。 ⑦乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。 4、理化性质 氧化反应 鉴别反应 1）氧化反应 有苯并噻嗪母环，易被氧化 光化毒反应 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2） 2）鉴别反应 a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 （吩噻嗪类化合物的共有反应） b, 与三氯化铁试液作用显稳定的红色 5、体内代谢 6、作用 多方面的药理作用 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 （三）构效关系 2位的氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用 Chlorpromazine类的构效关系 1、取代基：1，3，4位取代活性降低， 2，10位取代对活性影响较大 （1）2位吸电子基 （2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用 （3） 2位引入含S取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强 （4）10位取代，母核与碱性氨基相隔3个碳原子，碱性氨基为叔胺， 2、母核的改变 氯普噻吨　Chlorprothixene 泰尔登 1、结构特点 双键 存在顺式和反式 反式（E）：侧链与2位取代不在同侧 顺式（Z）：侧链与2位取代在同侧 2、作用 与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。 3、结构改造-泰尔登类似物 主要内容 1、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成 2、了解吩噻嗪类结构改造及构效 2、泰尔登的结构特点 3、了解其他药物 珠氯噻醇 （奋乃静） 氟哌噻吨 （氟奋乃静） 哌替啶 pethidine 镇痛药 镇痛作用增强，抗精神失常作用 镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性 三、丁酰苯类 丙酰苯类 丁酰苯类 氟哌啶醇（Haloperidol） 镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病； 有锥体外系的副作用及致畸作用； 作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。 1、与吩噻嗪类相似的结构。 2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。 其他同类药物 药物名称 R 匹莫齐特 pimozide 氟斯必林 fluspirilene 五氟利多 penfluridol 用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基---二苯丁基哌啶类 五、二苯并二氮卓类 非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。 主要代表药物有氯氮平。 X=NH 二苯并二氮卓类 X=O 二苯并氧氮卓类 X=S 二苯并硫氮杂卓类 * 氯氮平　Clozapine 属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限 * 作用 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效 * 作用靶点 可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱 * 治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性 * 药物代谢 口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 （图2