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如何设计诊断试验-以GP73诊断HCC为例 复旦大学临床流行病学/循证医学中心 张博恒 意义和需求： 临床多学科协作，MDT，医技科 基础研究成果转化 大量新的技术引入 生物信息库(biobank) 临床医生比以前任何时候更需要检验学科帮助 诊断试验(diagnostic test) 通过诊断试验进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来 诊断试验以明确区分病人与无病者为目的。确定患病者，排出无病者。 如何建立一个诊断试验？ 尚缺乏一个公认的规范 但有学习的机会 Phases of Biomarker Development for Early Detection of Cancer 主要内容 诊断试验的设计 真实性 (validity) 可靠性 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验常见的偏倚 主要内容 诊断试验的设计 真实性 (validity) 可靠性 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验常见的偏倚 一. 诊断试验真实性评价设计 真实性是指诊断试验的结果与实际情况的符合程度。 最基本的方法是将待评价试验与金标准进行盲法比较 1. 金标准（gold standard） 参考试验(reference test) 某一待评价诊断方法必须与已有的公认的、准确的、可靠的诊断方法相比较，才能甄别出其好与坏。这种公认的、可靠的、准确的诊断方法，在诊断试验中称之为金标准。 1. 金标准(2) 不能绝对地认为“真”诊断结果永远是对的 金标准是当前公认的 对有些研究对象来说，金标准的结果可能是错的。 2. 研究对象 能代表试验检查对象的目标人群（受检对象总体） 一个成熟的诊断试验建立，通常需要经过三个阶段的研究。不同阶段研究对象不同。 三个阶段 初期：回顾性或病例-对照设计 选取一组已确诊疾病对象作为阳性，无病对象作为对照。两组对象均进行待评价试验检查。 中期：回顾性或病例-对照设计 早期和轻微的病人，包括会干扰诊断试验结果的有合并症病人。对照为常需鉴别诊断的疾病。 后期：前瞻性或队列，或横断面设计 选取一组符合要求的对象，所有的对象均进行待评价试验检查，并获得正确的诊断结果。 诊断试验评价 3.真实性评价指标(2) 3.真实性评价指标(3) 3.真实性评价指标(4) 3.真实性评价指标(5) 3.真实性评价指标(6) 6) 似然比(likelihood ratio, LR)：反映灵敏度和特异度特征的综合指标 阳性似然比： LR + ＝真阳性率/假阳性率＝灵敏度/误诊率 ＝灵敏度/(1-特异度） 阴性似然比： LR - ＝假阴性率/真阴性率＝漏诊率/特异度 诊断试验真实性指标计算(例) LR在分级资料中的计算(例) 真实性评价指标(7) 7) 受试者工作特性曲线（ROC曲线）: 灵敏度 与 1-特异度 作图 ROC曲线下的面积(AUC)反映了诊断试验的准确性。 比较多个诊断试验诊断效率的统计分析 ROC制作(例) ROC曲线 ROC统计学推断 AUC估计： ROC -Asymptotic Normal- Obs Area Std. Err. [95% Conf. Interval] ------------------------------------------------------------------ 112 0.8828 0.0317 0.82067 0.94498 4.诊断试验界值 确定诊断试验界值的基本方法 正态分布法 百分位数法 ROC曲线法 临床判断法 样本量的估计 取决于研究的目的和试验的变异度 若目的是为了选出一个亚组：computer simulations 若第三阶段评价：比例，患病率，综合 主要内容 诊断试验评价的设计 真实性评价 (validity) 可靠性评价 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验评价中常见的偏倚 可靠性(reliability) 又称信度、精密度：指在完全相同的条件下，重复进行试验时获得相同结果的稳定程度。 测量变异： 观察者间的变异、观察者的自身变异、测量仪器、试剂的变异及研究对象的生物学变异（个体内及个体间）等 1.计量资料 标准差 变异系数（CV）=标准差/均数×100% 变异系数和标准差越小，可靠性越好。 2.计数资料 用观察符