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丙型肝炎进展 中山医院消化内科 张顺财 l? HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因 l?起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。 l??全球约1.7亿人感染过HCV l??1%－2%的美国人有HCV感染 l??我国乙型肝炎仍占大多数 l HBV重叠HCV感染的临床表现及病理改变更 加严重 HCV的发现 l? 70年代中期发现为非甲非乙型肝炎 l 约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致 l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒 引起 l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名 为HCV l 3’NCR---高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个 碱基高度保守区组成 l 5’NCR--340核苷酸组成，形成一个环柄杆结 构(stem-loop) l两端中间为开放读框(ORF)--9000个核苷酸 l E1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二 种或更多 l 3’端的ORF编码的非结构蛋白，至少包括6种 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合 酶及调节肽等 l 4a基因产生的调节肽具有多种功能 HCV基因结构的异质性 E1区域，又称第一高变区(Hypervariable region ,HVR1)—90nt 有些病毒存在着第二高变区(HVR2)，即在E2/NS1区域近3’-末端处—21nt 基因型(Genotype) Okamoto--1,2,3,4型 Enomoto--PT,K1,K2a,K2b型 Simmonods--1a,1b,2a,2b型 HCV慢性感染与体液免疫 HCV不能诱导保护性免疫 HCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种或异种HCV再感染 HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种HCV重叠感染 HCV诱导的持续慢性的机理 宿主因素，如不能诱发保护性免疫 病毒因素，如病毒变异 与HCV-RNA整和到宿主基因无关 HCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除HCV感染 HCV准基因株(Quacispecies) 大多数RNA病毒在复制过程中，易出错 在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因 基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株 病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主 感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态 主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故 免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体 RNA病毒基因变异生物学作用 免疫逃避作用，导致病毒的持续感染 耐药病毒株的产生 疫苗失败 减毒活疫苗恢复致病性等 HCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系 准基因越复杂，干扰素疗效也越差 HCV准基因株与宿主免疫反应 宿主体液及细胞免疫压力 病毒复制出错 HCV基因变异 逃避宿主免疫系统攻击作用 HCV持续感染 ???? HCV准基因株与宿主免疫反应 产生中和抗体 中和抗体清除病毒的能力极有限 ★ 对所分离的病毒有作用 ★ 对准基因复合体无效 HCV中和抗体主要作用部位在HVR1区 HVR1基因的变化是体液免疫作用的结果 最近又发现E2保守区（HVR1外区域）分离到中和抗体 丙型肝炎实验室诊断 HCV抗体测定 HCV抗体测定的其他试验 分子生物学的检测 ★ 定性试验：检测血清中是否有HCV-RNA的存在 ★ 定量HCV-RNA测定：估计患者血清中HCV-RNA含量 ★ HCV-RNA基因分型：确定HCV-RNA基因性质 组织培养分离出的病原体对诊断非常有用 筛选试验——HCV抗体测定 第一代HCV抗体 抗体检测用酶免疫测定法（EIA）------优点多，方便、重复性好、成本低 EIA-1是用HCV-NS4基因段重组抗原，命名为C100-3--------敏感性及特异性均不理想 仅80%患者HCV抗体阳性 假阳性很高 筛选试验——HCV抗体测定 第二代HCV抗体 EIA-2(1992)试验含有NS4、核心及NS3基因抗原-----代表了多种抗原 敏感性及特异性有改善 HCV血清阳转平均窗口期（window periods）明显缩短 血清阳转的平均时间 EIA-２----１０周左右 EIA-1------16周 阳性率为95% 筛选试验——HCV抗体测定 第三代HCV抗体测定 EIA-3含有重建核心和NS3抗原及NS5