清洁验证-08请-5-8.ppt

2008-05-15 于成都;内 容;由 来;重 点;范 围;清洁验证目的;符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益;从设备表面去除可见及不可见物质的过程： 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等;清洁验证的四个阶段; 开发阶段 ;选定清洁方法;制定SOP -- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。;清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间） ;制定清洁规程-3;制定验证方案-1;制定验证方案-2;制定验证方案-3;制定验证方案-4;制定验证方案-5;清洁合格标准-1 ;清洁合格标准-2;清洁合格标准-3;清洁合格标准-4;清洁合格标准-5;清洁合格标准-6;以浓度10mg/kg，即10 ppm为限度的合格标准 营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。;以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准 MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。;对千分之一的误解;二个品种示例讨论;清洁验证合格标准计算;生物学活性限度-MTDD的 0.1%-图解;计算控制指标; 实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订;1.概述 阐述待验证的设备、系统和清洁方法 2.验证人员 3.文件： 设备清洁SOP 清洁程序（二个可能写在一起） 取样方法 分析方法;确定残留参照物 确定合格标准（限度） 取样要求（取样点位置、编号、数量等） 验证结果及综合评估 监控及再验证; 取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控;取样方法 最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐） 擦拭法取样（如湿法制粒机）;药签擦拭取样示意图;检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法;取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。;检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50％至150％；代表精密度的RSD≤10％;检验方法 HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量 紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照 标 准：紫外分析≤0.03 abs 波长范围：210～360nm.;设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的 SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。 清洁验证需作3批。;验证的实施--多种产品如何清洁; 如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证;清洁效果的监控;大清洁方法示例;Questions