地尔硫卓的合成及其副产物的回收工艺研究-生物化工专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 分类号：O626.5 学校代号：10490 学 号 ：201106008 秘密☆ 公开 硕士学位论文 地尔硫卓的合成及其副产物的回收 工艺 作者姓名：宋率华 指导教师姓名、职称：王凯副教授 申请学位类别：硕 士 学科专业名称：生物化工 研究方向：药物合成及过程控制 论文提交日期: 2014 年 5 月 30 日 论文答辩日期：2014 年 5 月 24 日 学位授予单位： 武汉工程大学 学位授予日期: 2014 年 6 月 19 日 答辩委员会主席： 周海兵 教授 万方数据 万方数据 Synthesis of Diltiazem and process for the recycle of its by-product A Thesis Submitted for the Degree of Master Major： Biological Chemistry Candidate：Song Shuai-Hua Supervisor：Prof. Wang Kai Wuhan Institute of Technology Wuhan, Hubei 430073, P. R. China 独 创 性 声 明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对 本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解我校有关保留、使用学位论文的规定， 即：我校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅。本人授权武汉工程大学研究生处可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保 密 Ο ， 在 年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密√。 （请在以上方框内打“√”） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 年 月 日 年 月 日 摘 摘 要 摘 要 地尔硫卓是一种苯并硫氮杂卓类钙离子拮抗剂，广泛应用于心血管类疾病的治 疗。本文查阅了大量关于地尔硫卓合成方法的文献, 比较分析各种方法的合成路线与 工艺条件, 选择了如下的合成路线：以对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯为基本原料，经 Darzens 缩合、环氧开环、酒石酸拆分、环合、N-烃基化、O-乙酰化、成盐等七步反 应得到目标化合物地尔硫卓盐酸盐。 通过实验，打通了此合成路线，并对 Darzens 缩合、环氧开环、拆分、环合等工 艺过程进行了详细的研究：Darzens 反应收率由文献的 70%提高到 93%；环氧开环的 收率由文献的 75%提高到 85%；以 L-(+)-酒石酸为拆分试剂对酯拆分的收率由文献的 77.2%提高到 82%，同时采用乙腈为拆分溶剂，拆分条件更容易控制；酯的环合收率 由文献的 84%提高到 92%；总收率由文献的 28%提高到为 53%。 同时，我们对拆分副产物 L-cis 酯的消旋工艺进行了研究，消旋过程经过环合、 氧化、还原和开环四步，氧化过程采用新型绿色氧化剂 IBX，IBX 还原产物 IBA 可 回收重复利用，还原开环反应采用“一锅法”，消旋总收率由文献的 63.4%提高到 78%。 本论文涉及中间体和最终产物的结构经核磁、质谱、红外色谱等确定。本论文所 研究的工艺路线降低了成本，适合工业化生产。 关键词：钙离子拮抗剂; 地尔硫卓; 合成; 拆分; 回收 I 武汉工 武汉工程大学硕士学位论文 II Abs Abstract Abstract Diltiazem is a benzothiazepine calcium antagonist widely used for the treatment of cardiovascular diseases. Through consulting a great deal of relevant literatures about the synthesis of Diltiazem hydrochloride, comparing and analyzing the synthetic routes and process of several methods, We finally confirmed the experimental routes ： With p-methoxybenzaldehyde and methyl chloroacetate as raw materials, Diltiazem i