壳-核结构多柔比星脂质磷酸钙纳米粒的制备及体外性能-药学学报.PDF

1364 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 18, 53 (8): 1364 1370 -核结构多柔比星脂质磷酸钙纳米粒的制备及体外性能评价 1# 2# 1 1 1 1 1 1* 薛建秀 , 毕洪书 , 李雨爱 , 陈 瑶 , 刘晓庆 , 徐正奇 , 潘虎威 , 石 凯 (1. 沈阳药科大学药学院, 辽宁 沈阳 110016; 2. 辽宁药联制药有限公司, 辽宁 本溪 117004) 摘要: 脂质体作为一种重要的药物载体, 具有生物相容性高、免疫原性低等优点, 已被广泛应用于药物传递 领域, 尤其是肿瘤的靶向治疗。然而传统脂质体由流动的动态磷脂膜构成, 极易发生相互融合从而导致聚集和药 物泄露。此外, 较低的聚乙二 (polyethylene glycol, PEG) 修饰程度也限制了该载体在体内的靶向递药性能。 鉴于传统脂质体存在的问题, 本文设计了一种将无机载体磷酸钙与脂质体相结合的纳米粒靶向药物递送系统, 即脂质磷酸钙 (lipid coated calcium phosphate, LCP) 。以多柔比星 (doxorubicin, DOX) 为模型药物, 采用反相微 乳液法制备载药脂质磷酸钙纳米粒 (DOX/LCP), 并对制备条件进行考察。采用红外光谱、能量色散光谱和透射 电镜对磷酸钙内核进行结构表征和形态观察, 并对DOX/LCP 的粒径、包封率、载药量、稳定性及体外释放行为 进行了考察。在此基础上, 采用共聚焦显微镜和流式细胞仪分别对LCP 介导DOX 在耐药肿瘤细胞株MCF-7/DOX 中的摄取进行了定性和定量评 , 并采用噻唑蓝比色法考察了其细胞毒性作用。结果表明: 制得的 LCP 具有典 型的核 壳结构, 且尺寸均一、分散性良好, 粒径为 (48.6 ±3.9) nm, zeta 电位为 ( 12.1 ± 1.2) mV, 包封率 80%, 在模拟血浆中具有良好的粒径稳定性。体外释放具有明显的pH 依赖性, 当环境pH 为7.4 时, 24 h 累计释放度低 于20%; 随着释放介质pH 值的降低, DOX/LCP 释放速度逐渐加快, 在pH 为4.5 介质中, 24 h 累计释放量超过 90% 。LCP 可以显著促进耐药细胞对DOX 的摄取和蓄积, 且体外对耐药肿瘤的抑制率显著提高, DOX/LCP 组和 游离DOX 组的半数抑制浓度 (half maximal inhibitory concentration, IC 50) 分别为4.6 和 11.8 μg ·mL 1, 两者相比 具有显著性差异 (P 0.05) 。综上, 本研究制备的LCP 粒径小、包封率高、稳定性好, 具有环境响应性及潜在的 逆转肿瘤耐药性能, 有应用于临床研究的潜力。 关键词: 磷酸钙; 纳米粒; 多柔比星; 抗肿瘤 中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (20 18) 08- 1364-07 Preparation and in vitro performance evaluation of doxorubicin loaded lipid calcium phosphate nanoparticles with shell