诺氟沙星的制不药工艺.pptVIP

布洛芬的制药合成工艺 学号：xxxxxxxxxx 姓名：XXX 诺氟沙星Norfloxacin 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。 物理性状：白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。 药理作用：本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。 结构分析： 诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。 按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线可分为两种： 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线 合成路线一：3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene)?malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。 一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基 以3-氯-4-氟苯胺为原料 优点： 原料易得 收率较高 成本较低 反应原料EMME沸点较高, 需高温真空蒸馏才能得到。 环合反应温度高 哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物 缺点： 合成路线二：?3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应 分析：此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。 改进： 目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合物,再哌嗪化,因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移,使它的负电效应增大,从而大大活化了7-位氯原子, 提高了取代反应的化学区域专一性。 在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。 合成路线三：?3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和 乙酰乙酸乙酯（三乙）反应 分析：此法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成本，减少了能耗。 二、先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸 1、以2-氟苯胺为原料合成合成路线图如下： 2、以3-氨基-4-氟硝基苯为原料合成合成路线图如下： 3、以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料合成合成路线图如下： 以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段！ 目前,国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。（路线二） 也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯 （路线一） 现状： 谢谢观看！