原发性高血压研究的新进展线粒体基印因突变在原发性高血压18.ppt

原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压;原发性高血压(essential hypertension, EH)是常见  的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、  危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类 死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关 ;2002年我国高血压人口达到1.6亿, 18岁以上人群  城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年  相比，患病率上升了31% ;EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传 背景下由于多种后天因素如：血压调节异常 RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮 功能异常、胰岛素抵抗、肥胖 、吸烟、大  量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所  致 ;目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中 绝大多数是核基因 ;既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系 遗传发生率高于父???遗传，人们逐渐开始 关注线粒体基因(Mitochondrial DNA,  mtDNA)在原发性高血压发病中的作用;mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经 病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发 生和发展密切相关;新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%, 对 舒张压的影响约为4%;Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16S rRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关;Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许 多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症 及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30 人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA  tRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可 能与EH的发生相关 ; 代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者;母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响  (A) 收缩压；(B) 舒张压 ;代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A) 非变性凝胶电泳图 (B) 测序图谱 (C) 突变结构示意图; Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。;我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA 的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主, 突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区;近期我们实验室对约2000名中国人EH患者 进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者 血压异常可能与mtDNA 突变有关 ; EH大家系系谱图，箭头所指为先证者; 该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非 母系成员高血压患病率为15.6% (P=0.002)，两者 相比具有显著的统计学差异; 代 次 发病年龄(岁) 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg);mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图 ;通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现 携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长 ;突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依 赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高 以及两者的结合增加，进而导致线粒体内  钙及膜电位的降低有关 ; 通过mtDNA突变分析，以及家系分析我 们还发现其他的突变，多数发生mtDNA 突变的患者具有EH母系遗传史并且符合 母系遗传的特点; tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者; tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者; Zongbin Li, et al. Biochemical and Biophysical Research  Communications. 2008; 367:906-911; tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图; tRNAIle在不同种属间的同源性分析; 我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变 的EH患者相比，发生突变EH患者的平均 发病年龄显著提前 ; mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同; tRNALys突变的EH患者的血生化特征 ; tRNAMet突变的EH患者的心脏特征 ; tRNALys突变的