阿尔茨海默病的发病机制.ppt

胆碱能退化：目前的治疗重点 环境因素 遗传因素 老化/其他未知因素 原发致病过程 神经炎斑 神经纤维缠结 突触丢失,神经递质减少 治疗重点 胆碱能缺失 治疗重点 退化 阿尔茨海默病中的认知功能减退症状 受体 ? 胆碱 ? +乙酸 AD治疗的胆碱能通路 突触 间隙 包含 乙酰胆碱 的囊泡 突触前神经元 突触后神经元 * At the present time, the A?-induced pathological cascades leading to neuronal dystrophy and death are not nearly as well defined as the pathways leading to A? generation and accumulation. This might be attributable to the failure of animal models to fully recapitulate the pathological features of AD, especially with respect to the development of NFTs and neuronal cell death (25). Multiple pathways are also likely to mediate A? toxicity. There is evidence that A? can be directly neurotoxic, induce oxidative stress, incite an inflammatory response, and alter calcium homeostasis. These events might be mediated by direct interaction of A? aggregates with cellular membranes, or by the binding of A? to microglial and neuronal cellular receptors * 24 million AD in world 1976 Davies Maloney: AD Ch neuronal loss in neocortex and hippocampus. Amyloid Cascade Hypothesis Y. M. MIAN，2004 Tau蛋白 属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。 主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。 AD： tau蛋白的异常改变 AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化； 异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏； 而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。 tau蛋白的基因和异构体 tau蛋白的分子结构 tau蛋白与PHF tau蛋白磷酸化的调节 蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化，如ＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B 蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK） PDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPK non-PDPK：PKA、PKC、CaM K? tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶 蛋白激酶 — GSK-3 GSK-3α和GSK-3β GSK-3β（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等 tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化 蛋白激酶 — GSK-3 受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节 酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加 Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性 磷脂酰肌醇3激酶(PI3