SHOX2基因甲基化在肺癌诊断中的研究及应用.PDFVIP

SHOX2 基因甲基化在肺癌诊断中的研究及应用 基因启动子区域的超甲基化会造成基因转录沉默 ，于是，基因功能戛然而止，超甲基化便有可能化身 成为一枚足以改变人类命运的休止符。这是好事还是坏事呢？这得根据该基因的功能而定，如果是一个抑 癌基因，显然，这类基因发生超甲基化绝非好事。事实上，基因启动子区域的超甲基化就是肿瘤发生早期 的一个里程碑事件，这并不是什么新鲜事儿。尤其是全球第一大癌症，肺癌，有关肺癌与甲基化的研究层 出不穷。早在2005 年，德国海涅大学的 Schmiemann 等人就已发现在肺癌患者中存在 RASSF1A、APC、p16 [1] （INK4a ）等基因的甲基化状态异常，于是提出了利用甲基化检测来进行肺癌早期诊断 。后来随着甲基化 特异性 PCR （MS-PCR ）等技术的开发，涉及到基于特定基因甲基化的肺癌早期诊断等研究日益增多，甲基 化也成为肺癌诊断的新型分子标志物。现在 ，随便在 PubMed 上搜搜“methylation” “lung cancer” ，就能搜 索出 3100 多篇文献。目前已发现的与肺癌发生有关的甲基化异常基因不少，今天，我们就来说说其中的一 个基因：SHOX2。 揭开 SHOX2 基因的面纱 在一系列与肺癌有关的甲基化异常基因中，SHOX2 研究得较为深入。作为一个常见的转录调控因子， 其甲基化水平的高低影响着肿瘤发生的进程。 SHOX2 ，全称Short Stature Homobox 2 ，译为“矮小同源盒基因” ，是同源盒基因家族的一员 ，其基因表 达调控与器官发育密切相关。研究发现，SHOX2 基因在胚胎时期表达于中胚层和外胚层，对骨骼、心脏 和神经系统的发育起到重要作用。另外，SHOX2基因甲基化与肺癌等肿瘤有关，其是否有望成为肿瘤的诊 [2] 断监测指标备受关注 。 SHOX2基因启动子区域甲基化与肿瘤 [3] 研究发现，SHOX2基因启动子区域甲基化与一些肿瘤的发生有关。张建东 采用甲基化特异性PCR （MS- PCR ）方法对39例前列腺癌石蜡组织、15例前列腺增生石蜡组织和3例正常前列腺组织进行SHOX2的甲基化 研究 ，结果发现SHOX2启动子区域的CpG岛低甲基化频率在前列腺癌中显著高于在前列腺增生中，提示在前 列腺癌的发生和发展中，SHOX2可能扮演一种原癌基因的角色，通过低甲基化改变，导致染色体稳定性丢 [4] 失，细胞增殖失控，从而促进肿瘤的形成和浸润。Zhang TA等 发现在神经胶质瘤中SHOX2基因的甲基化水 [5] 平随着肿瘤恶性程度的升高而上升。Wei SH等 则发现在卵巢癌中SHOX2基因发生了超甲基化。与其它肿瘤 相比，作为全球发病率与死亡率排名第一的癌症，肺癌，关于SHOX2基因甲基化的研究则更加丰富、详实， 且目前SHOX2基因甲基化已应用于临床检测，其在肺癌诊断、鉴别中的作用日渐明确。下面，将为大家做详 细介绍。 SHOX2基因启动子区域甲基化与肺癌发生密切相关 [6] Berend Schmidt等 通过差异性甲基化杂交技术对肺癌患者肺泡灌洗液中的癌细胞进行全基因组分析， 并通过重甲基 （HeavyMethyl ）特异性甲基化实验分析，表明SHOX2甲基化能帮助鉴别肺部的良性疾病和恶 性肿瘤 ，其特异性可达95% ，敏感性为68%。研究还发现，SHOX2 甲基化对诊断肺鳞癌和小细胞肺癌（SCLC ） 更敏感，敏感性分别为82%和97% ，但诊断Ⅰ期肺癌的敏感性相对较低（54% ）。在62%的支气管镜检查组织 学和细胞学均阴性的肺癌患者，其SHOX2 甲基化为阳性，这提示SHOX2 甲基化可能成为肺癌的早期筛查指标。 [7] Katja U Schneider等 进一步比较肺癌组织和癌旁正常组织SHOX2 甲基化、SHOX2基因扩增和基因表达的 关系，发现96%的肺癌患者SHOX2发生高度