肥厚心肌钙调神经磷酸酶丝裂素活化蛋白激酶磷酸化调节和逆转机制分析内科学心血管专业论文.docxVIP

一～————o——_二乙—二———■————————————————————— 一～————o——_二乙—二———■—————————————————————一缩略语(中英对照) ～～———————————————————■———二二—=———————————一薹查堕堕语英文全称 中文全称 ——一一 壹室垦登垄堂登主堂堡垒查 CaN calcineurin 钙调神经磷酸酶 CsA cyclosporine A 环孢菌素A l、匿AT3 nuclear factor 3 of activated T活化T细胞核因子3 cell G』蜩艮～4 zinc—finger transcription factor 锌指转录因子 MAPK mitogen—activated protein kinase 丝裂素活化蛋白激 酶 MApKK MAPK kinase 熊裂常活化蛋白激 酶的激酶 MAp}泳X 料KK kinase 鬣襞隶活化蛋由激 酶激酶的激酶 ERK Extracellular signal-regulated胞外信号调节激酶 kinase 腿 c．Jun NH(2)．terminal kinase 基急活纯蛋白激酶 p38 p38MAPK p38丝裂素活化景白 激酶 2KlC two kidney—one clip 两肾一夹 ET。l Endothelin．1 内皮素．1 AngIl Angiotensin II 血管紧张索Il BW boay weight 体重 IjVW left ventricular weight 应室重 TL tibial length 腮骨长度 LV、WTL The ratio of left ventricular左室重与鼹骨长度 weight to tibial length 比值 WPW也 left ventricular posterior wall左室詹壁厚度 tlalCRaless 3 4 4 南京医科大学博士学位论文肥厚心肌钙调神经磷酸酶、丝裂素活化蛋白激酶 南京医科大学博士学位论文 肥厚心肌钙调神经磷酸酶、丝裂素活化蛋白激酶 磷酸化调节和逆转机制研究 中文摘要 研究背景： 心肌肥厚是心肌对多种心血管刺激的适应性反应，早期表现为心 肌收缩力增强，可减轻室壁压。但长期的心肌肥厚不仅是充血性心力 衰竭的诱因，也是心梗、心律失常和猝死的独立危险因子。 Framingham研究表明45岁以上男性高血压病人心电图出现左心室 肥厚表现后，6年死亡率达40％以上，预防和逆转心肌肥厚可显著 改善预后。 钙调神经磷酸酶(CaN)、丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)分别通过 对底物的去磷酸化和磷酸化介导心肌肥厚的发生。CaN是迄今发现 的唯一受钙，钙调素调节的蛋白磷酸酶，分子量为80KD，主要表达于 胞浆，分布广泛，80年代初CaN首先在哺乳动物脑内鉴定，随后发 现它是脑内含量最高的蛋白酶之一，并有许多重要功能包括参与神经 信号传导、与学习记忆及老年性痴呆的关系，以及在细胞死亡中的重 要作用等。90年代以来证明它在T细胞活化过程中起关键作用，且 其磷酸酶活性被CsA和FK506抑制。98年Molkentin等通过转基因 动物研究的方法首次提出CaN经活化T细胞核因子3信号通路介导 心肌肥厚的发生，近年研究进一步表明CaN参与了血管紧张素II、 内皮素、去甲肾上腺素和压力超荷等生理相关刺激和Tropomodulin、 MLC2等心肌收缩蛋白基因突变导致的心肌肥厚，CaN可能是胞内 钙离子浓度升高致肥大基因活化的偶联环节。但有关CaN与心肌肥 厚的研究，多集中于肥厚的发生阶段，CaN在肥厚发展中的作用及 阻断CaN信号通路对逆转心肌肥厚的影响则少有研究，对逆转神经 体液因素导致的心肌肥厚作用尚未见报道。MAPK可对许多细胞外 刺激发生反应而被快速激活，被认为是细胞增生、肥大的细胞内信息 传递的汇聚点或共同通路。胞外信号调节激酶(ERKl弄口ERK2)、应 激活化蛋白激酶(SAPK或JNK)以及P38是MAPK家族的三个重 南京医科大学梅士擘饭论炙要成员。蔺前对MAPK的研究均集中在活性水平，部分研究了蛋白 南京医科大学梅士擘饭论炙 要成员。蔺前对MAPK的研究均集中在活性水平，部分研究了蛋白 质表这拳平恐雯稻，但未晃基因转录拳乎昀研究掇道。CaN、MAPK 作玲余导心瓿肥厚的重要撂号传导通路，灏孝阕是否存在交又对话 关系，亦有待于进一步研究。 爵的： 建立鬻血管糠离血糕夭鼠心飘肥捍模爱，豌察肥厚心肌审CaN mRNA、蛋白蘑表这务渗注砖改变，跣察CaN特异搜拇裁裁CsA和 血管紧张隶转换酶抑制刹培多普利治赡对大鼠心肌月巴厚、心功能和 CaN mRNA、翳白质表迭和CaN游性的影响，以及对MAPK mRNA 表