BMP_FGF_Hh相关信号通路.pptx

BMP信号通路;1 BMPs?;2 BMP通路信号转导;TGFβ超家整合了TGF-B和BMP信号通路以及Nodal和 ActivinA配体的信号传导;TGFβ家族信号转导首先是其配体与细胞膜上的TGFβ受体相结合。已知受体可分为3种，I型、II型和III型受体。 I型和II型受体属于丝氨酸/ 苏氨酸(Ser/Thr)激酶家族，大约为55 kD ，500个aa和70kD,570个aa 的跨膜糖蛋白。 II型受体不能单独转导信号，而激活的I 型受体可以单独转导信号。II型受体可以自动磷酸化，即在未与受体结合时就已经发生磷酸化。 III型受体又叫附属受体，为β聚多糖(βglycan)， 一般在转导中促进活性的TGFβ配体与受体复合物的连接。 ;2.2 BMPs受体;2.3 Smads蛋白家族;RSmad包括Smad 1、2、3、5、8、9。RSmads又分为两类，由TGFβ激活的为TGFβ RSmads；和由BMP激活的为BMP RSmads。 RSmads的MH2区存在着L3(Loop3)，可与TβRI与BMPRI相结合； CoSmad在哺乳动物中仅发现Smad 4。Smad 4的MH2区可与RSmads相结合形成RSmads/CoSmad复合物； ISmad包括Smad 6、7，其N端不含有MH 1结构区域，可以与激活的I型受体结合，从而来抑制TGFβ超家族的信号转导。 ;2.4 TGFβ/BMP信号跨膜转导的实现过程? ;2.5 RSmads/CoSmad复合物的形成;核内载体蛋白Importin β参与RSmads的核内移。如Smad 3，它在核内移动的关键是其具有保守的NLS序列；与Smad 4结合形成Smad 3/Smad 4复合物，Smad 3/Smad 4复合物入核之后，通过Smad 3/Smad 4的MH1的发夹(hairpin)样结构与DNA上的SBE (smads binding element,SBE)结合，在其它转录因子的协同作用下使与DNA紧密结合，调节靶基因的转录，实现信号转导。?? ;BMP信号通路示意图;3 有关TGFβ/BMP转导通路的调节;其中Smad 6主要是有以下几条途径发挥作用： (1)与Smad 1、5、8竞争性抑制BMP的I 型受体导致BMP信号抑制； (2)与TAKI(TGFβactivated kinase,TAKI)结合，BMP诱导的P38/MAKP的激活； (3)与Smad4竞争性结合Smad 1从而阻止的形成复合体RSmads/CoSmad； ;而Smad7具有于其他信息分子不同的负性调节作用，在TGFβ刺激的情况下Smad7从细胞核中出核，通过聚GADD34(growth arrest and DNA damage nducible gene,GADD)复合物，作用在TGFβI型受体上，使之失去磷酸化而失活 Smad 7还可与泛素—蛋白酶系统作用对TGFβ/Smad信号转导进??调节。 ;?4 E3泛素连接酶参与Smads信号转导?; Smurf 1主要与Smad 1、5起作用，Smurf 2主要与Smad 2、3相互作用。Smurf 1与Smad 6/7在细胞核内结合，再由Importinβ蛋白家族一种出核因子CRM 1(chromosome maintenance region 1)相互作用引发BMP信号蛋白的降解。Smad 7可与Smurf 2结合, IFNγ(interferonγ, IFNγ)诱导Smad 7/Smurf 2复合体的形成。转录激活因子P300易于与E3泛素连接酶结合启动Smad 3的降解。? ;5 Smads蛋白介导的信号通路网络;另外Notch通路是最近发现的，其受到BMP2和TGFβ的调节，Notch的基因包括Lfng Hey1和Hes1，其主要功能是成骨细胞分化。还有Runx 2是BMP信号转导中的重要因子，主要对传导通路抑制调节起作用。  ;FGF信号通路;1、Nodal的受体是TGFβ家族和CFC构成的复合体。 2、Smad2/3和FoxH1共同做为许多基因的转录调控因子。;FGF信号通路在中胚层的形成和塑型过程中发挥了重要作用。FGF首先与其膜受体FGFRs结合，FGFRs属于跨膜酪氨酸受体类成员，其与配体结合后发生二聚体化，并被磷酸化激活 其激活下游信号主要有两条通路：一条是通过磷酸化激活PLC—y，生成第二信使IP3、DAG，并引起ca2+浓度升高，PKC活化等一系列下游反应；另一条是激活Ras／Raf-1／MEK／ERK通路，以调节细胞的生长和分化”。;FGF和BMP对心脏特异基因调节示意图;Hedgehog信号通路;1 Hedgehog基因及Hh蛋白;以上三种Hh蛋白可以相互代替