abcb1和abcg2转运蛋白在脑肿瘤靶向药物治疗中的作用外科学神经外科专业论文.docxVIP

山东大学博士学位论文CONTENTS 山东大学博士学位论文 CONTENTS Chinese abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1 English abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5 Abbreviations．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9 Part I：ABCBl and ABCG2 restrict the brain penetration of a panel of novel EZH2-inhibitors Introduction．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11 Material and Methods．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．。14 Results．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．19 Discussion．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．：!—4 Figures ．28 References．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3E； Part 11：Inhibiting ABCBl and ABCG2 enhances the efficacy of vemurafenib on melanoma brain metaslaSeS Introduction．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．40 MateriaI and Methods ． ．．42 Results 52 Discussion ． ． ．． ．． ．58 Figures ．62 References ．67 Conclusion．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．71 Acknowledgement 72 List ofpublications 74 English paper I ．76 English paper II 101 万方数据 山东入学博上学位沦文ABCBI和ABCG2转运蛋白在脑肿瘤靶向药物治疗中的作用 山东入学博上学位沦文 ABCBI和ABCG2转运蛋白在脑肿瘤靶向药物治疗中的作用 中文摘要 颅内肿瘤大致分为原发性肿瘤和转移瘤。胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤。 胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是发病率和恶性程度最高的胶质瘤。标准 化治疗后，GBM患者的2年生存期仅有25％。其他系统的恶性肿瘤发生脑转移 的几率也非常高，例如肺癌发生脑转移5年累积概率为16％，乳腺癌为7％，结 肠癌为5％，而黑色素瘤脑转移率可高达40％以上。 尽管人们对癌症发生、发展的分子机制了解有了巨大的进步，对治疗恶性 肿瘤的靶向药物的研发也有了长足的发展，但是中枢神经系统(Central nervous system，CNS)就像肿瘤细胞的避难所，治疗颅内疾病(如原发颅内恶性肿瘤和 转移瘤)的药物很难有效到达颅内病灶，这个问题一直困扰着所有CNS癌症研 究者们。这一现象主要是由于血脑屏障(Blood．brain barrier，BBB)的存在而引 起的。在正常状态下，BBB起到保护脑组织免受内源性和外源性有毒物质损伤。 但是另一方面，这一屏障又可以阻挡大部分传统的或新型药物从血液循环系统进 入脑实质或者脑内病灶。因此有很多实验在研究BBB形成的机制，以及如何规 避B