课件：第七章 抗肿瘤药.ppt

亮黄色或橙黄色的结晶性粉末；无嗅。易溶于二甲基亚砜，微溶于水，不溶于乙醇 Cisplatin室温下对光和空气稳定。270℃分解。通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。用前配成溶液，PH3.5－5.5间。 作用机制是：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。顺铂能够通过带电的细胞膜，进入细胞后，药物水解为阳离子的水合物，再生成羟基络合物。在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7合成密闭的五元螯合环，从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基合胞嘧啶间的氢键，干扰了DNA的正常双螺旋结构，使其局部丧失复制能力。 顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。目前公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺有协同作用。但药物水溶性差，仅能注射给药，并有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，长期使用产生耐药性。 因此，寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制是当前的重点。 卡铂是80年代设计开发的第二代铂配合物。其生化性质、抗肿瘤活性、抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均低。治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果优于顺铂，对膀胱癌、头颈部癌的治疗效果不如顺铂。也是静脉给药。 经过对大量的铂类化合物的抗肿瘤活性进行研究，总结出化合物的基本构效关系： 中性配合物比离子配合物活性高。 烷基伯胺或环烷基伯胺取代增加治疗指数。 取代的配位体要有适当的水解率。 平面正方形和八面体构型的配合物活性高。 双齿配体代替单齿配体可增加活性。 取代配体的水解速率与药物活性的关系 NO3H2OCl-Br-I-N3-SCN-NH3CN- 高毒性 活性 非活性 低毒性 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤。 抗代谢药物的结构与代谢物很相似，大多数是将代谢物结构做细微改变后得到。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。 Fluorouracil为尿嘧啶衍生物。 作用原理：氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，两者半径相近，分子水平代替正常代谢物，氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5，10－次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使酶失活，从而抑制DNA合成，最后肿瘤细胞死亡。 氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性较大，引起严重的消化道反应和骨髓抑制。 其中，替加氟和双呋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的前药，在体内转化为氟尿嘧啶起作用，作用特点适应证与氟尿嘧啶相似，毒性低。 卡莫氟也是氟尿嘧啶的前体药物，抗瘤谱广，化疗指数高。临床上用于胃癌、结肠癌、直肠癌的治疗，特别是对结肠癌、直肠癌。 氟铁龙在体内被嘧啶核苷磷酸化酶作用，转化为氟尿嘧啶发挥作用。主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。 白色细小针晶或粉末。极易溶于水，略溶于乙醇。 为胞嘧啶衍生物。研究尿嘧啶构效关系时发现：尿嘧啶4－位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶衍生物，有较好的抗癌活性。 在体内转化为三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。通过抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其他药物合用疗效提高。 其合成中间体环胞苷体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间长，副作用较轻。用于各种急性白血病治疗，也用于治疗单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎。 巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物，结构与黄嘌呤类似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是硫代鸟嘌呤核苷酸能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。 临床用于各类型白血病，与阿糖胞苷合用，提高疗效。 叶酸拮抗剂，几乎不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使之不能转化为四氢叶酸，影响辅酶F地生成；干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌