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一、细胞融合实验 Harris（1971） 应用微细胞技术 将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤，这为寻找TSG提供线索。 二、克隆第一个TSG –RB1 细胞遗传学证据： 1976年 对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定于13q14 RB1基因 分子遗传学证据： 1983年 Cavanee用13q12-q14片段为探针， 经杂交实验确证存在此区域存在一个4.7kb的 基因 1986年 Friend 首先分离一cDNA 克隆。 Lee WH又克隆了三个重叠的cDNA克 隆，进行 RB基因测序。 1988年 Su Huang HJ用反转录酶为载体将 RB导入RB细胞系，基因表达并抑制 肿瘤特征，证实RB1是一个TSG。 RB1： 200kb长，27exons mRNA 4.7kb，编码105kd蛋白，928个氨基酸, 是一与DNA结合的磷酸化蛋白质， 具有-GGAAGTA元件，受p53调节。 * RB基因— 第一个被克隆的TSG 三、杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOH） 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失，这种现象称杂合性丢失。 在肿瘤抑癌基因中普遍存在。 可以用能区分两等位基因的多态标记来检测杂合性丢失。DNA多态标记的杂合性丢失可有助于确定与其紧密连锁的抑癌基因的存在并精确定位. 四、罕见家族性癌综合征研究 家族性癌（familial carcinoma) 一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。 RB是一例。 Li-Fraumeric Syndrome（LFS） Malkin（1990）在5个LFS家系中发现患者体细胞中p53 突变和LOH；分子水平分析：均有相同的248处T-C碱基替换，并证实均有二次突变（第一次生殖细胞突变，第二次体细胞突变）。 这是发现鉴定TSG的重要线索和途径。 肿瘤（家族性） 基因 Chr 肿瘤类型 功能 家族性腺瘤性息肉 APC 5q21 结肠癌 信号传导 VHL综合征 VHL 3q25 肾癌嗜老细胞瘤 调节转录 Wilms瘤 WT1 11q13 儿童肾癌 调节转录 家族性黑色素瘤 CDKN2A 9p21 黑色素瘤胰腺癌 细胞周期调节 遗传性非息肉结肠癌 MSH 22p16 结肠癌 DNA 错配修复 遗传性非息肉结肠癌 MLH 13p21 结肠癌 DNA 错配修复 家族性乳腺癌 BRCA1 17q21 乳腺癌，卵巢癌 ？ 家族性乳腺癌 BRCA2 13q12 乳腺癌，卵巢癌 ？ 多发性内分泌肿瘤 MEN1 11q13 甲状旁腺和垂体癌 ？ 胰岛细胞癌， 类癌瘤 多发性神经纤维瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤， 催化Rnas失活 肉瘤，胶质瘤 现已知约有30多种TSG（Nature， Vol 409， Feb， 2001） 家族性癌综合征和相关的肿瘤抑制基因 一些重要的TSG TSG 染色体定位 TSG 染色体定位 p53 17p13.1 RB 13q14.1 WT1 11p13 p16 9q21 P15 9q21 NF1 17q1.2 P21 6p21.1 p27 12p13 BRCA1 17q12 DCC 8q21.2 FAP 5q21 p73 1p36.33 NM23 17q21.3 肿瘤的发生 肿瘤发生的遗传学说 单克隆起源假说：肿瘤是突变细胞的单克隆增殖群。 致癌因子引起体细胞基因突变，是正常细胞转化为前
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