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糖尿病发病机理及药物防治研究进展 第一节 基本概念 一.定义 糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。 二.糖尿病分型-按病因分型 1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、特发性） 2型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗） 其它特殊类型糖尿病：八个亚型 妊娠期糖尿病 不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病 取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型 三.糖尿病临床表现 第二节 糖尿病发病机理 三.2型糖尿病发病机理 1. 胰岛功能缺陷 主要表现为胰岛素分泌缺陷： 胰岛素分泌绝对量不足 胰岛素分泌方式异常（分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱） 合成无生物活性、结构异常的胰岛素（基因突变） 2型糖尿病发病机理 2. 胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR） 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象, 即对胰岛素不敏感。 2型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。 靶细胞为：肝脏（抑制肝糖产生和输出）、骨骼肌（促进葡萄糖摄取和利用）、脂肪细胞（刺激脂质合成） 2型糖尿病的病理生理学改变 第三节 糖尿病并发症 糖尿病并发症的分类 胰岛素制剂研究进展 胰岛素的来源-1 动物（猪或牛）胰岛素。 半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。 人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收、 结晶和离心技术、 洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。 胰岛素的来源-2 人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素 超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代 超长效 Gargine: A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链 人胰岛素与动物胰岛素的区别 免疫原性小 过敏反应少 生物效价较高 副作用少 胰岛素的剂型 1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。 2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。 3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为2～3∶1。若为2∶1，则混合后RI约1／3，而NPH为2／3；若为1∶1混合，相当NPH。 4．中性短效可溶性人胰岛素 （如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 ～3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。 5. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH） 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 ～ 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。 6. 中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R） 30％为中性短效可溶性人胰岛素， 70％为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 ～8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。 7. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R） 50％为可溶性中性短效人胰岛素，50％为同种NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间2~8h， 持续时间24h。 8. 自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。 9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者： ①因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 ②对餐后高血糖更有效 ③其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者 来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 来得时：平稳无峰值的作用曲线 常用重组人胰岛素制剂及其效应时间 胰岛素的给药途径 1、皮下注射