免疫检查点抑制剂治疗的基本机制.pptxVIP

2018 年诺贝尔生理学或医学奖;免疫检查点抑制剂治疗的基本机制Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy;肿瘤相关免疫反应;T细胞活化需要两个信号： 第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。 第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结合。;Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.;免疫检查点抑制剂作用机制;传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩刹车”。 如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗效果。 ;Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.;已应用于临床的免疫检查点抑制剂;心血管疾病的免疫治疗A New Era of Targeting Pathogenic Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease;心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式 。 ;炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用： 低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞(DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1, Th2, Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能??斑块不稳定有关，并导致斑块破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素(IL)-10和转化生长因子- β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。;心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择;心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择;心血管病免疫学治疗;心血管病免疫学治疗;心血管病免疫学治疗;心血管病免疫学治疗;肠道免疫系统作为控制包括动脉粥样硬化在内的炎症性疾病的可能治疗靶点。 几种类型的Treg和致耐受性DCs在维持肠道的口腔耐受性方面起着关键作用。口服抗cd3抗体和活性维生素D3可在肠系膜淋巴结或内脏相关淋巴组织(GALT)诱导Treg和致耐受性DCs。肠内的一些DCs通过促进Treg的产生在决定诱导免疫反应方面起着关键作用。诱导型Treg (iTreg)主要在肠内分化。Foxp3+ Tregs通过依赖细胞接触或产生抗炎细胞因子(IL-10或TGF-β)来抑制抗原的表达。通过调节肠道免疫来增强treg介导的免疫反应可能是预防动脉粥样硬化的一种有前途的治疗方法。