新药立项考虑与临床边前评价左从林.pptVIP

4.1 临床前评价计划 制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划 临床定位与适应症：不在广、而在有特点 临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III 药学计划： 中试生产、质量标准、样品供应 计划 药理学、毒理学评价计划 预实验、方法学建立和验证 正式试验 4.1 临床前评价计划 项目管理： 公司主管领导： 项目总负责人： 分题（专题）负责人： 技术负责人 4.1 临床前评价计划 公司主管领导：制定研发目标和时间进度 项目总负责人：制定初步计划 背景研究、项目进展、初步打算 内部讨论、修改 专家讨论：形成专家意见和建议 公司领导批准总体研究计划 项目总负责人：安排课题负责人和进度要求 分工明确、核查到位！ 4.2 临床前评价内容 4.2.1 临床前药效学评价 有效性是新药治病救人的首要条件 药效评价必须及早开展 药效试验的样品要求较低 结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理 4.2.1药效学研究的目的 药效学研究的目的：药效作用特点 ①确定新药对预期临床适应症是否有效 ②确定新药的作用强度（量效关系） ③确定合适的给药间隔（时效关系） ④确定合适的给药途径及其它特点 药效作用与机制关系 药效与代谢的关系（PD/PK) 影响药效的因素 4.2.1药效学评价实验设计 药效研究的基本要求如下： 方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量 剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平 给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。 实验设计原则：重复、随机、对照 4.2.2 药代动力学研究 功能 研究药物代谢特性 药理学试验相关动物的选择 有效性与安全性的代谢基础 临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁 4.2.2 药代动力学试验 揭示药物代谢特点 体外：代谢与转化 体内：吸收、分布、代谢、消除 4.2.2 药代动力学试验 选择相关动物（化学药） 代谢产物(肝药酶、非肝药酶） 代谢动力学 最早需要开展的试验之一！ 4.2.2 药代动力学试验 有效性与安全性的代谢基础 药物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、 t1/2 组织分布 血浆消除与组织内消除 基于药物暴露的安全窗 4.2.2 药代动力学试验 临床试验的安全窗分析 临床试验剂量预测 4.2.3 安全性评价试验 安全药理试验（Safety Pharmacology) 急性毒性试验(Single dose toxicity) 反复给药毒性试验(Repeated dose toxicity) 遗传毒性试验(Genetic toxicity) 生殖毒性试验（Reproductive toxicity) 致癌试验（Carcinogenesis) 局部毒性试验(Topic toxicity) 免疫毒性试验(Immune toxicity) 药物依赖性试验(Drug Dependence ) 毒代动力学试验(Toxicokinetics) 药物安全性评价的目的 需要回答的问题： 有没有毒性，多么严重？ 是什么毒性？ 毒性与剂量关系 安全剂量：NOAEL(No observed adverse effect level) 中毒剂量： 致死剂量： 毒性靶器官（Target organ) 速发与延迟毒性（Immediate and delayed) 可恢复与不可恢复（Reversible and irreversible) 毒性反应的预测指标（Bio-marker) 长期毒性试验与临床的相关性  毒性反应 Beaglge 长毒 I期临床试验 胃肠道症状 + + 发热 - + 注射部位肿胀 +