溶瘤病铭毒在肿瘤诊治中的应用.pptVIP

溶瘤病毒在肿瘤诊治中的应用 朱华晨 2015.09.29 肿瘤 vs 病毒 2/3：RNA病毒 逆转录病毒，可引起爬行类（蛇）、禽类、哺乳类包括灵长类白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺瘤等 1/3：DNA病毒 包括乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和疱疹病毒、乙型肝炎样病毒等 与人类肿瘤发生关系密切的病毒 ① 逆转录病毒（如T细胞淋巴瘤病毒，HTLV－I） ② 乙型肝炎病毒（HBV）——DNA病毒 ③ 乳头状瘤病毒（HPV） ——DNA病毒 ④ Epstein－Bars病毒（EBV）——DNA病毒 肿瘤 vs 病毒： Friend or foe ？ 相辅相成，互为因果？ 相生相克，亦敌亦友？ 平台基地建设 高通量病原快速诊断与大数据分析平台 II+至III+级生物安全实验室及实验动物平台 疫苗与人源单抗制备平台 高通量肿瘤特异嗜杀性病毒载体筛选平台 新城疫病毒与溶瘤病毒治疗 2015.09.29 溶瘤病毒(oncolytic virus) An?oncolytic virus?is a?virus?that preferentially infects and kills?cancer cells. 具有复制能力的肿瘤嗜好性杀伤型病毒 溶瘤病毒(oncolytic virus) 利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终杀伤、裂解肿瘤细胞，而对正常细胞没有杀伤作用。 direct destruction of the tumour cells (lysis or apoptosis) 直接感染并杀死癌细胞 release new infectious virus particles 复制并杀伤更多癌细胞 stimulate host anti-tumour immune responses 激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞 优点：选择性、可自我复制、可改造、可多路径攻击癌症，同时破坏癌细胞的多种进程，并触发 “旁观者机制” （安全性、耐药性、持续性？） 溶瘤病毒(oncolytic virus) 天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒（呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒） 经人为改造（专化，强化和弱化 ）过，对肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒（甲型流感病毒，腺病毒，麻疹病毒和单纯疱疹病毒） 1：去掉毒性基因（弱化、安全）2：加上特异识别癌细胞的特殊蛋白 （专化、特异）3：加入激活针对肿瘤的免疫基因（强化、效果） 1991，第一个转基因溶癌病毒（HSV）报道；2006，中国批准H101上市 History- using wildtype or attenuated viruses 1904, The Lancet：慢性白血病妇女，流感，病变白细胞减少，病情意外好转 1912，Ginecologia, Dr Depace NG (Italy): 宫颈癌接种减毒狂犬疫苗，肿瘤自发消退、减小 1950s，西尼罗河病毒、腺病毒天然弱毒株治疗 1970s，水痘病毒 vs 急性淋巴性白血病 1970s，麻疹 vs 白血病、Burkitt淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤 - potential risk for high pathogenic infections History- HSV-1 GM viruses Herpes simplex virus 1(HSV-1) 起步： 1991, Science, Martuza RL et al： HSV-1, 失活胸苷激酶基因（TK），裸鼠恶性脑胶质瘤U87治疗 第一代：1716毒株： 去除ICP34.5（ γ 34.5）神经毒基因，正常细胞可凋亡，病毒无法复制；肿瘤细胞IFN缺失，PKR低表达，病毒可复制并溶瘤 第二代：F及G207毒株： 进一步去除ICP6（编码核糖核酸还原酶大亚基），病毒无法正常复制；加入hEndo-Angio（人内皮抑素-血管生成抑素） 第三代：G47Δ毒株： 进一步去除α47基因，防止已感染肿瘤细胞出现免疫原性低下 History- Adenovirus-GM viruses 腺病毒，small genome，AdEasy system, but relatively low replication ONYX-015’: 首个临床基因重组株（1987 加州Onyx公司）； * 去除E1B55KD gene，解除对p53的抑制 正常细胞：激活p53，病毒受抑制； 肿瘤细胞：p53缺失，病毒复制 H101:世界上首个官方批准上市的溶瘤病毒药物（人5型Adenovirus，上海三维公司） * 去除E1B55KD 及非必需的E3基因 用于难治性晚期鼻咽癌（配