癌基因与抑癌基因.pptxVIP

第三章 癌基因与抑癌基因;肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。;;癌基因;;原癌基因表达的特点： 正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达具有时相和空间性 主要有三个特点： ①具有分化阶段特异性； ②细胞类型特异性； ③细胞周期特异性。 ;;癌基因表达产物的特点;A.病毒癌基因（virus oncogene, v-onc） 首先鸡肉瘤病毒中发现：1911 年Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous 肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus, RSV）被发现 ，1970年，第一个癌基因 src 的发现。肉瘤病毒基因组是单链 RNA，6~9kb。基因组结构见图。 目前发现的病毒癌基因有30多种，而且认为他们最初来自 细胞癌基因。;逆转录病毒基因组结构简图 ? 正常的非转化病毒 LTR gag (pro) pol env LTR 长末端重复序列 ? 变异的转化病毒 LTR gag (pro) pol env src ; B 细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）：100多种 通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌基因。 目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病毒中存在。 ;;;癌基因主要激活方式;突变引起蛋白结构和功能的变化;Ras基因;;;;;（表皮生长因子受体EGFR）;基因扩增导致拷贝数增加（gene amplification）;基因扩增后可形成双微体或均染区 双微体（DMS）和均染区（HSR）在肿瘤细胞中出现的频率比正常细胞高1000倍； ① 双微体（double minutes DMS），无着丝粒，成对分布于细胞中的微小染色体； ② 整合到线性染色体DNA内形成均匀染色区(homogenously stained region，HSR)；在具有DMS或HSR的直肠癌患者中c-myc mRNA含量是正常人的30倍。;基因扩增;基因扩增导致拷贝数增加;Her2/neu基因;;染色体易位使癌基因转录水平升高或其表达蛋白结构异常;染色体易位使癌基因转录水平升高;染色体易位使癌基因表达蛋白结构异常;;病毒基因插入诱导癌基因的转录; DNA的去甲基化（demethylation of DNA）;GCGCGCGCGCG CGCGCGCGCGCG;癌基因的功能与肿瘤的发生发展;癌基因如何通过编码的蛋白质最终使细胞发生恶变？ 癌基因的表达产物广泛作用于生命活动的各个环节，发挥作用的形式多种多样。 可作为信号通路中的不同组分参与细胞信号传导，尤其是促细胞增殖，运动等信号通路的传导。 这些原癌基因表达产物功能发生异常，将导致细胞生长和运动等的异常，最终引起肿瘤的发生发展。;原癌基因产物参与重要信号通路的组成;癌基因产物通过不同机制导致肿瘤发生发展;癌基因产物促进细胞增殖;;;癌基因产物抗细胞凋亡;癌基因产物促进肿瘤转移;;癌基因在肿瘤诊断治疗中的作用;有助于对肿瘤的诊断;对肿瘤预后的判断和病情监测;;有助于研发靶向性的抗肿瘤药物;;治疗慢性髓细胞白血病(CML)药物伊马替尼（imatinib，诺华);HER2的人源化抗体曲妥单抗（赫赛汀，heceptin）;;;有助于指导临床靶向药物的使用;总结;第二节 抑癌基因;;抑癌基因失活机制;;Rb 基因（Retinoblastoma---视网膜母细胞瘤易感基因）;Rb 的生理作用;;;;Rb功能异常导致细胞周紊乱;Rb失活途径;;p53;野生型P53蛋白的结构;P53功能;p53 pathway: In a normal cell, p53 is inactivated by its negative regulator, mdm2. Upon DNA damage or other stresses, various pathways will lead to the dissociation of the p53 and mdm2 complex. Once activated, p53 will induce a cell cycle arrest to allow either repair and survival of