2019年肾脏疾病肾功能慢性减退的机制.pptVIP

肾脏疾病肾功能慢性减退的机制 肾功能慢性减退的病理基础 肾小球硬化 肾小管的萎缩、毁损 间质纤维化 大量临床与基础研究 问题仍未彻底解决 取得了许多鼓舞人心的进展 肾功能减退的重要因素 原发病 肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大 蛋白尿 危险因素 高血压 高磷 高脂血症 性别 高蛋白饮食 种族 肾单位数少 交感神经活性 相关因素 糖尿病 药物：肾毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠 肾脏疾病（原发和继发） 肾单位破坏 肾脏的代偿（结构与功能） 肾小球血流动力学的代偿变化 高灌注 高滤过 球囊内高压 为SNGFR的改变，RA/RE及kf 结构代偿：肾脏肥大 生化改变 细胞生长/肥大 肾脏重量增加 肾小球肥大 RNA/DNA增加 蛋白/DNA增加 小球容积增加 小球容积增加 上皮细胞 系膜区基质增加 小球毛细血管长度 肾脏肥大 直接致肾小球硬化 增加毛细血管壁张力： 内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞 血流动力学改变所致损害 上皮细胞改变 肾小球损害硬化 系膜细胞/基质区改变 小管间质改变 PGC上升 肾小球毛细血管机械张力增加 内皮细胞：剥离，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成 上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连 固有细胞向成纤维细胞转型 内皮细胞：受压 细胞表面粘附分子：ICAM-1等 细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等 血小板粘附 屏障功能破坏 系膜细胞 胶质及其它基质成分合成 TGF-β 细胞增殖/成纤维细胞转型 毒物 炎症 影响足突细胞 免疫 机械 足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞 受损后 早期：正常形态改变，足突消失 中期：胞体变小，假足形成 晚期：与GBM分离形成闭塞 小管上皮细胞参与： 证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末） 小管间质病变可预测肾功能下降 机制 小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒性 小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血 免疫机制 炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管 代谢机制 小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞 滤过蛋白对小管的影响 内饮→代谢→过量→溶酶体破裂 蛋白的毒性：间质炎症硬化 抗原提取 小管细胞激活： 炎症因子：补体，TNF-α，IL-1α mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞 TGF-β1：ECM积聚 小管细胞分化为纤维母细胞 小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 纤维母细胞 FSP反义寡核苷 抑制转化 小鼠小管上皮细胞 EGF或TGF-β 纤维母细胞 小管间质病变→ GFR下降 1、小管萎缩→致密斑→ TGF 2、球后毛细血管堵塞→ RBF下降 3、管周毛细血管压迫→小管萎缩 肾小球固有细胞： 不仅是结构细胞、被动受害者 主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子 肾内细胞浸润 细胞：巨噬细胞 淋巴细胞 部位：肾小球 小管间质 肾脏病慢性进展细胞浸润机制 单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等） T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用） 血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF 细胞因子与粘附因子 巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因子 新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子 上述作用在AngII作用下加剧 T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子 （IL-I?、IL-I ?、TNF