血栓形成机制和临床抗栓策略-2014CISC.pptxVIP

血栓形成机制和临床抗栓策略 动脉粥样硬化是冠心病的病理基础发生 发展并发症 炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂 斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成LDL进入动脉壁LDL被氧化 单核细胞浸润内皮功能减退 LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成 正常动脉内皮功能紊乱内膜增厚粥样瘤形成不稳定斑块破裂后斑块血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起未阻塞的管腔GP IIb/IIIa血小板血栓团块纤维蛋白原破裂的斑块动脉管壁ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统组织因子胶原阿司匹林血浆凝血级联反应ADP磺达肝癸钠血栓素A2氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛促凝血酶原FactorXaGP IIb/IIIa构象激活LMWH肝素ATGP IIb/IIIa抑制剂ATTRA凝血酶血小板聚集比伐卢定纤维蛋白原纤维蛋白抗凝治疗抗血小板治疗血栓动脉血栓主要是白血栓不稳定快速进展Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. 与红血栓不同，白血栓富含血小板红血栓白血栓成分红细胞、纤维蛋白富含血小板形成位置下游的血流缓慢区域粥样硬化斑块破裂处Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. 白血栓形成的过程—血小板的粘附、聚集Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. 动脉血栓：动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性治疗动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗静脉血栓：静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. .抗血小板治疗作用靶点凝血酶PAR-1 拮抗剂：E5555vorapaxarP2Y12 受体抑制剂：坎格雷洛 氯吡格雷elinogrel普拉格雷替格瑞洛噻氯匹定血栓素抑制剂:阿司匹林利多格雷S18886凝血酶ADPPGE1TXA2P2Y12PDE3 抑制剂:西洛他唑双嘧达莫COXAATXA2↑cAMPPDE+阿司匹林GMP–GPIIb/IIIa激活GPIIb/IIIa抑制剂:阿昔单抗依替巴肽替罗非班纤维蛋白原Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.阿司匹林和氯吡格雷是当前ACS患者最常用的抗血小板药物CPACS （n= 2973 ）住院期间的抗栓治疗现状一项多中心、前瞻性研究，对中国18个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。Gao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60.当前抗血小板治疗存在的问题阿司匹林抗血小板效应相对较弱1存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2氯吡格雷ACS患者需要新型的抗血小板药物是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，延迟抑制血小板活化1治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件1关注CYP450介导的药物相互作用1与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术患者的需求1Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Oct;10(10):1261-72.Billett HH.Cardiol Clin. 2008 May;26(2):189-201ACS患者理想的抗血小板药物理想的抗血小板药物氯吡格雷的药理学特性需求延迟起效快速起效应答变异性大作用一致不充分的抗血小板效应强效Sibbing D, et al. Hamostaseologie. 2013;33(1):9-15. 新型P2Y12 受体抑制剂：不同的化学结构噻吩并吡啶氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys2