【精选】新药人体耐受性试验须注意事项.pptVIP

当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象； 耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者； 烧伤患者 某些高血压、心律失常、精神科的患者 在正常人试验的基础上实施? 病人受试者 ? 精品文档 按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。 人体耐受性试验的受试者例数（1） 精品文档 原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。 人体耐受性试验的受试者例数（2） 伦理问题和药厂负担 精品文档 耐受性试验中须关注的事项 起始剂量如何确定 精品文档 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量； 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量； 同类药临床治疗量的1/10。 首先参考临床应用资料 精品文档 改良Blach well法 (考虑安全性)：  两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100  或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值 由动物试验结果估算起始剂量 精品文档 NOAEL(no observed adverse effect level)： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量 换算系数： 依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例 HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10 MRSD(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量 SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD FDA推荐的药物安全起始剂量估计 精品文档 确定起始剂量应注意的问题（1） 注意选择相关的适应症参考 最合适的动物种属不一定是最敏感动物，而是与评价人类危险度最相关的。 ? 精品文档 确定起始剂量应注意的问题（2） 注意体重、体表面积与药物剂量间关系 单次给药量可在一天之内分次给予 ? 精品文档 耐受性试验中须关注的事项 最大耐受剂量的估计 精品文档 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量； 最大给药剂量的估计 精品文档 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 也应注意选择相关的适应症参考 估计最大给药剂量须关注的问题 精品文档 耐受性试验中须关注的事项 终止试验标准的可操作性 ！ 精品文档 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。 终止试验标准 精品文档 不良反应程度的判断标准（1） 不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。 精品文档 不良反应程度的判断标准（2） 也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》： 四级分级标准 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。 精品文档 不良反应程度的判断标准（3） 细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现