分子诊断与临床 课件.ppt

* 超过1/1000，有些1%—10%。如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、唇裂、腭裂等。 研究方法 关联研究(association study) 连锁分析(linkage analysis) 基因组筛查 (genomic scanning) 候选基因研究(candidate gene study) * 肿瘤的发生是内因（机体）和外因（环境）相互作用的结果，基因水平的异常是关键因素。 肿瘤具有遗传性，遗传的物质基础是基因 肿瘤是一类分子病、基因性疾病 * T(9;12):费氏染色体,CML T(14;18):B系淋巴瘤 T(11;12) * 易感基因检测：如流感 * 易感基因检测：如流感 * 病毒：DNA病毒：腺病毒（肠道腺病毒—婴幼儿腹泻）、疱疹病毒（HSV、CMV、EBV）、HBV 、HPV（HPV6、11良性，HPV16、18，高致癌性（HPV阳性率99%）） RNA病毒：HIV、HCV、风疹V、流感V、冠状V（SARS）、口蹄疫V、手口足病（柯萨奇A16V或肠道病毒71型 ）、禽流感V（H7N7 ） 亚病毒：朊病毒（疯牛病-克雅氏病），类病毒（仅为一裸露的RNA—植物 ），拟病毒（环状单链RNA –植物） 细菌感染：常规方法不易检测的：病原性球菌，霍乱弧菌，结核菌，HP、肠出血性肠埃希菌（O157：H7） 原虫：刚地弓形虫（宫内感染致畸），疟原虫 * 微生物耐药性的分类：固有耐药性/获得性耐药/多重耐药/交叉耐药（对结构类似或作用相近药耐药） 肿瘤细胞的耐药性：先天性耐药，获得性耐药（多药耐药MDR：由一种药物诱发，对其他多种结构和作用机制不同的药物产生交叉耐药） 细菌耐药的遗传机制：染色体介导/质粒介导/转座子介导/融合子介导 肿瘤耐药的遗传机制：涉及基因突变，基因扩增，DNA损伤修复功能改变，药物进入细胞障碍等 * 微生物耐药性的分类：固有耐药性/获得性耐药/多重耐药/交叉耐药（对结构类似或作用相近药耐药） 肿瘤细胞的耐药性：先天性耐药，获得性耐药（多药耐药MDR：由一种药物诱发，对其他多种结构和作用机制不同的药物产生交叉耐药） 细菌耐药的遗传机制：染色体介导/质粒介导/转座子介导/融合子介导 肿瘤耐药的遗传机制：涉及基因突变，基因扩增，DNA损伤修复功能改变，药物进入细胞障碍等 * 个体化医疗：根据个体携带的遗传信息制定针对某些疾病的预防、治疗策略，即”恰当的药物用于恰当的患者“ 个体化医疗的前提：获得每个个体携带的遗传信息 药物基因组学：药物遗传的多态性：药物代谢酶/药物转运蛋白/药物靶蛋白的遗传多态性 肿瘤的个体化治疗：肿瘤患者的异质性，前提是分子诊断确认患者的异质性 * 移植配型：ABO系统和HLA系统。传统为血清学分型和细胞学分型。HLA分子配型方法有：RFLP、PCR-SSP、PCR-ASO、PCR-SSCP、SBT、基因芯片 SSP：等位基因组序列特异性引物 ASO：等位基因特异性寡核苷酸 SSCP：单链构象多态性 SBT：以碱基序列为基础的HLA分型 法医学：提取DNA进行个体识别、亲子鉴定、性别鉴定、种属来源 产前诊断：先天性缺陷、遗传性疾病、宫内感染 新生儿筛查：先天性缺陷、遗传性疾病 预防医学：环境卫生、劳动卫生、食品卫生（转基因食品） * 遗传异质性：一种遗传病在不同家庭中，由不同的遗传改变所引起，即表型相同而基因型不同。 故因遗传改变的不同（不同基因的突变），在遗传方式、发病年龄、受累程度、进展情况、预后和复发率上，都有可能不同。 假阳性：指所选择的候选基因并不一定与疾病真实相关 存在拟表型：疾病的诊断和分类的不确定性 各种因素导致的误导：基因与环境/基因间的交互作用/减少关联研究的假阳性是复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究领域的重要挑战。 * 提高关联性检测的可能性：在选择研究的表型时应选择具有较高遗传率的疾病，挑选适当的中间表型、数量性状、早发病例、极端表型。 单体型作为遗传标志比单个SNP具有更高的多态性、更高的统计学效率。单体型分析已成为复杂疾病基因定位的新希望。 LD（连锁不平衡）、tagSNP（标签SNP）和单体型进行关联研究，可以检测更少的位点，节约成本，可根据已检测的位点推测所存在的LD位点与疾病的关系。 采用大样本研究提高关联研究的效应：针对目前关联分析的把握度小甚至不能检测出的但效应大的SNP。 多个遗传标志：单个位点/基因为基础的多位点/分布于染色体的一段区域的多位点/横跨整个基因组。遗传标志的挑选依据：错义突变位点、非翻译区可能的功能性位点、根据LD信息挑选的标签SNP * APOE基因上的一个多基因位