细菌耐药机制与对策.ppt

基因方法 基于人们已掌握了许多细菌种群的完整基因组序列,因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。从理论上讲,针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现至少10 类新抗微生物药物。 破坏耐药基因　 随着基因组研究的进展,学者们发现新攻击的目标———耐药基因,破坏它们就可令耐药菌恢复对抗生素的敏感性。1997 年美国耶鲁大学Sid ney Altman 教授创导了EGS 技术 。EGS 为基因工程技术构建的基因( external guidesequence ,外源性指导性序列)片段,其RNA 片段能够特异地与细菌中耐药基因转录的mRNA 互补接合,经RNase P 切割,耐药基因转录的mRNA 被破坏,细菌失去对抗生素的耐药性,恢复其对抗生素的敏感性。目前此项研究尚正在进行中。 噬菌体　 近年来西方学者应用噬菌体治疗细菌性感染。因为细菌耐药性日益严重,人们又将注意力高度转向于此项研究,但由于噬菌体型特异性太强、太多,宿主谱也太窄,因而噬菌体治疗至今尚未取得明显突破。2001 年美国Ryland Young 进一步报道,Qβ 病毒(大肠埃希菌噬菌体) 在细菌体内合成的蛋白质能阻止细菌产生坚硬的外层细胞壁。该蛋白通过抑制MarA(一种酶) 阻止胞壁前体物的合成,从而开创了病毒作为研究细菌耐药性的新途径,将有助于解决因细菌耐药性日益增强而导致的抗生素治疗学危机。 抗菌疫苗的研制与应用 抗感染治疗的发展方向 现在已经有部分抗菌疫苗在应用 思考题 1、细菌耐药的生化机制是什么？ 2、抗生素耐药的主要对策有哪些？ 抗菌疫苗的研制　 应用细菌疫苗是控制细菌感染最终的方向。目前已有脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗,其他细菌疫苗,如金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗正在研制中。 Thanks for intention * β- 内酰胺类抗生素耐药机理及对策 细菌体内产生β- 内酰胺酶　细菌分泌的酶排到细胞周质中,在β- 内酰胺环与青霉素结合蛋白(PBPS) 靶位点结合前水解β- 内酰胺环,导致药物失活。β- 内酰胺酶有200 种以上,且仍不断发现,目前与临床相关的有下列几种。①青霉素酶　由革兰阳性球菌,葡萄球菌、肺炎球菌及革兰阴性球菌如淋球菌产生,水解青霉素,产生耐药性。目前临床多应用耐酶青霉素如半合成青霉素甲氧苯青霉素、苯唑青霉素,β- 内酰胺酶抑制剂与β- 内酰胺类抗生素复合剂。β- 内酰胺酶抑制剂,如棒酸、克拉维酸、他唑巴坦等本身也是抗生素,但抗菌谱窄、作用弱,组成复合剂后既阻遏了酶的破坏性,又起到协同增效作用。 头孢菌素酶(AmpC 酶) 革兰阴性菌,如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯菌等产生,存在于染色体中。当存在β- 内酰胺抗生素,特别是三代头孢菌素时,可诱导AmpC 酶表达水平增加10～100 倍,成为高产AmpC 酶的耐药株,并在院内通过染色体介导扩散。β- 内酰胺酶抑制剂对产AmpC 酶菌的作用有限,克拉维酸体外实验还能诱导细菌产AmpC 酶,故第三代头孢菌素及β- 内酰胺酶抑制剂的复合剂不应用于产AmpC 酶菌感染。第四代头孢菌素对AmpC 酶的亲和力较低,且可迅速透过细菌外膜屏障,与PBP 结合,故可作为临床经验用药。治疗高AmpC 酶突变株最好使用碳青霉烯类抗生素,如亚胺培南,美洛培南等,尽管它们也是AmpC 酶的诱导剂,但它们能在诱导产生足量的AmpC 酶之前快速杀死细菌。此外,哌拉西林联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类亦可使用。 超广谱β- 内酰胺酶(ESBLs) 　 主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生,也见于变形杆菌属、普罗威登菌属和肠杆菌属,由β- 内酰胺酶TEM型和SHV 型酶发生点突变衍生而来,通过质粒介导,可被酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制。目前出现的TEM 型ESBLs 已超过90 种, SHV 型ESBLs 超过20种。产ESBLs 菌对第三、四代头孢菌素及氨曲南耐药,对头霉素类如头孢西丁敏感,有别于产AmpC 酶菌。临床对产ESBLs菌感染仅可使用碳青霉烯类或头孢西丁。目前尚发现一些细菌主要是肺炎克雷伯菌及大肠杆菌同时产生ESBLs 及AmpC 酶,称之为超级ESBL ,治疗此类菌感染只可用碳青霉烯类。 金属酶　 由假单胞菌属、脆弱类杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生,可水解羧苄西林,称之为金属β- 内酰胺酶(Metallo - beta - lactamase ,MBL) 。该酶必须依赖少数金属离子(主要为Zn2 + ) 的存在而发挥催化活性的酶类,底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β- 内酰胺抗生素,其活性可被离子鳌合剂EDTA、菲咯啉或硫基化合物抑制,但不能被常见的β- 内酰胺酶酶抑制剂抑制。MBL 可分为3 个亚类,仅在水解碳青霉烯类与头孢菌素能力上有差异。A 亚类水解