乙肝病毒的变异和临床意义.pptVIP

以上可以看出，拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，恩替卡韦与前两者有部分交叉耐药性，而阿德福韦的耐药位点独特，与以上三种药物均无交叉耐药性。 干扰素治疗对HBV的压力主要集中在前C/C区及前S区。近来对前C区基因变异的研究显示，干扰素治疗并不增加前C区基因变异的机会，前C区终止变异也不影响干扰素治疗应答，但在干扰素治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败。 出现机体耐药可能与中和抗体的产生有关。 病毒对不同抗病毒药物的“基因屏障”是不同的，因此药物的耐药发生率也不同。所谓病毒对药物的基因屏障是病毒变异或逃逸药物选择造成病毒耐药的阈概率。有高耐药基因屏障的药物，病毒耐药的危险性较低；而低耐药基因屏障的药物，病毒耐药的危险性较高。 图2. 各种抗病毒药物的耐药发生率 六、预防和监测 抗病毒治疗期间所达到的病毒抑制程度，既是决定预后最重要的指标，也是预测耐药发生的好方法。近年来，路线图的概念是为了预测疗效及耐药而提出来的。 Roadmap预测的概念 Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890–897. 12周检测最初无应答 病毒学应答 早期治疗失败 依从性良好 依从性不好 24周检测早期应答 PCR 检测阴性 完全病毒学应答 介于≥300和 104copies/ml 部分病毒学应答 ≥ 104 copies/ml 病毒学应答不好 开始治疗 加用第二种药物 继续原方案治疗每6个月监测一次 初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物 初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周 初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周 48周时完全应答，继续治疗 48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物 治疗期间病人监测的目的是评估药物的安全性、依从性和有效性。特别是早期病毒学的应答状况对发现原发性治疗失败和预测长期疗效非常有价值，可以预测长期治疗可能发生组织学改善、减少肝病进展和/或耐药。 第一个监测点是在治疗12周时，如果血清HBV DNA下降小于1 log10 IU/ml或50 copies/ml，称为原发性治疗失败。原发性治疗失败是罕见的，如果不是因为病人依从性问题，对于原发性治疗失败的病人应当改变治疗方案。 第二个监测时间点是治疗24周时病人的血清HBV DNA水平。24周时的疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。 完全应答的定义为：HBV DNA60 IU/ml或300 copies/ml(PCR法)。完全应答的病人继续服药，延长到每6个月随访并检测一次。 部分应答定义为：治疗24周时HBV DNA2000 IU/ml (4 log10 copies/ml)。部分应答的病人如使用耐药基因屏障较低的药物，应考虑增加第二种无交叉耐药性的药物，防止病毒耐药后反弹；如使用耐药基因屏障较高药物，应当继续每3个月监测一次直到48周以后；如使用抗病毒作用较慢的药物(如：阿德福韦)，应当继续每3个月监测一次；到治疗48周时，如仍为部分应答或不充分应答，应改变治疗药物，除非HBV DNA接近可检测的下限；如在治疗48周时达到完全应答，应继续治疗。 不充分应答被定义为：在治疗24周时，HBV DNA ≥2000 IU/ml(≥4 log10 copies/ml)。 病毒耐药的预防 1．使用抗病毒疗效理想和有高耐药基因屏障的药物。在目前上市的乙肝抗病毒药物中，干扰素疗程短，不引起病毒耐药；在口服抗病毒药物中，选择高耐药基因屏障的药物。 2．规范治疗和提高病人治疗的依从性 治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生，如果不按照要求随意更换药物、不按时服药或随意停药，就会增加病毒耐药的机会及其他危害（举例4：略）。 3. 掌握好抗病毒指征及停药标准 指征：转氨酶持续反复增高，HBV DNA阳性 停药标准: 1、干扰素：疗程相对固定； 2、核苷类： 疗程不固定 注意：HBeAg阳性和HBeAg阴性患者疗程和 停药标准不同。停药后必须密切观察。 4．坚持治疗中的随访监测 在治疗过程中要定期监测ALT和血清HBV DNA，最好每3个月(12周)随访一次。如果及时发现HBV DNA升高和肝功能异常，及时处理完全可以避免病毒变异对病人健康的影响。如果在治疗中出现病毒反弹要考虑到可能有耐药发生，应予相应检测、调整治疗。 5．考虑联合治疗或剂量加倍方案 在HIV感染的治疗中，“鸡尾酒”疗法(三种抗病毒药物联合治疗)明显减少的HIV的耐药率