从肝论治2型糖尿病概论-王智明.pptVIP

2型糖尿病的流行病学 随着肥胖人群呈爆炸式增长，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）发病率迅速增加，作为一种非传染性疾病直接影响到3.7亿人群。T2DM的发病机制及治疗，目前还缺乏一致的观点，微血管和大血管并发症仍然是未来几十年的重担。 2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁 正常情况下糖代谢受胰腺β细胞和胰岛素敏感组织构成的反馈环调节，组织对胰岛素的敏感性影响到胰腺β细胞的分泌。如果出现胰岛素抵抗，β细胞分泌胰岛素增加，维持血糖水平正常。只有当β细胞不能释放足够的胰岛素来抵消胰岛素抵抗，血糖水平才开始升高。 β细胞功能障碍受遗传和环境双重因素的影响。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸可以导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，肠道菌群变化也有影响。尽管目前有多种降糖方案，但还需要更有效的治疗方法来延缓β细胞的功能。 如何预防和治疗2型糖尿病，及这些治疗的副作用，最近的临床研究提供了非常重要的信息。然而我们还需要更长时间的研究，评估2型糖尿病药物治疗和代谢手术治疗的效果，寻找新的方法防治糖尿病，减少糖尿病的危害。 2型糖尿病发病机制：过去、现在和将来 过去：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗 随着胰岛素放射免疫测定方法出现，可以测定食物刺激下的胰岛素水平，有助于发现早期2糖尿病患者。随后，报道了静脉刺激下（包括葡萄糖）这些患者现为胰腺β细胞分泌功能不足。后来发现这些患者并不是真正的胰岛素分泌不足，把这种现象称为胰岛素抵抗。胰岛素敏感性下降，导致了肝脏葡萄糖产生增多，肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少。 现在：β细胞反馈调和葡萄糖稳态 2型糖尿病发病机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，这一观点在过去很长一段时间内一直存在争议；一部分学者认为胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制，而胰腺功能障碍是后期的表现。正常情况下血糖在一个非常窄的范围内波动，这种稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环的调控。随着这一发现，之前的观念逐渐发生改变。反馈环由胰腺β细胞和胰岛素敏感组织组成。β细胞受刺激后促进胰岛素释放，促进胰岛素敏感组织对葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的摄取。反之，这些组织反馈信息给胰岛细胞，提示胰岛素缺乏。 基因、环境和2型糖尿病 基因和环境都是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的重要决定因素。基因谱的改变，并不能解释T2DM发病率在近几十年快速增长的现象，但是环境的改变对于我们了解这一现象非常重要。 对全基因组研究结果进行分析，发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。此外，发现有53个基因位点和胰岛素及血糖相关（并不是和空腹及餐后2小时血糖都相关），其中33个位点和2型糖尿病相关。尽管有一些基因位点和肥胖及胰岛素抵抗相关，但是大部分都是和β细胞功能相关的。这些位点的基因产物大部分都不能明确地被鉴定出来。PPARG是第一个筛选出来的基因。 除了能量摄入增加、消耗减少外，其它环境因素也很重要。食物成分尤其是脂肪（特别是饱和脂肪酸）摄入增加，在肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及糖耐量异常发生发展过程中起着重要作用。随着年龄增加，在碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降，一定程度地导致老年患者糖耐量下降。 孕期母亲体格可以影响到宫内环境，宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变，增加后代发生肥胖和2型糖尿病的风险。最近的讨论的焦点是环境中的化学物质在肥胖和糖尿病流行中的作用。 β细胞数量下降和α细胞功能障碍 可以由多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。丢失的β细胞不能通过新生β细胞进行补充，因为30岁以后胰腺细胞就不能进行更新了。 2型糖尿病胰腺β细胞细胞数量是减少的，仅仅这些并不能给予充足的理由来解释胰岛素释放功能受损。β细胞抑制剂的丢失在β细胞功能潜在缺陷中是否具有重要作用；β细胞数量减少的同时单个胰腺β细胞胰岛素分泌量增加，是否能导致胰腺β细胞继续减少，目前这些问题都没有得到解决。相较于β细胞的数量，阐明胰腺β细胞的功能具有重要意义，据此可以发现新的药物来保存β细胞功能，改善糖耐量状态。 α细胞分泌胰高血糖素功能失调，表现为空腹胰高血糖素水平升高，不能抑制进食后胰高血糖素分泌，从而出现高血糖。α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前还不清楚。然而，胰岛血流中有β细胞、α细胞及分泌生长抑素的δ细胞，高浓度的胰岛素水平可以抑制α细胞的分泌。其它β细胞产物，如锌、γ-氨基丁酸或者谷氨酸盐，可能也参与胰高血糖素的调节。如果能够减少胰高血糖素释放，或者削弱其功能，从而降低血糖，这是一种可选的降糖方案。 肠道和大脑 胃肠道分泌多种多样的肽类物质，但不是所有的肽类物质都直接参与营养素调节。胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），被认为是肠降血糖素，作用于胰岛。GLP-1更为重要，它不