低分子肝素合理应用.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 主要内容 01 低分子肝素在ACS 抗凝策略中的应用 02 不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构和生物活性不同 04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状 03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准 欧洲药典对于低分子肝素的生产质量严格要求，进行分类管理 低分子肝素总则 ——对低分子肝素的最低要求 5种生产工艺的低分子肝素各论——对不同低分子肝素的差异化标准 帕肝素钠 各论 那屈肝素钠各论 依诺肝素 各论 汀肝素钠 各论 达肝素钠各论 平均分子量小于8000，小于8000的比例不少于75% 抗FXa与抗FⅡa活性比不少于1.5 … 针对不同生产工艺的低分子肝素制定差异化标准 5种具体低分子肝素的各论，对不同工艺产品的结构、相对分子质量、活性、杂质等均有更加严格的要求 不同种类的低分子肝素需要在满足总论的要求基础上，符合对应各论的具体规定 European Pharmacopoeia 8.0 欧洲药典杂质标准 EP 8.0 那曲肝素钙: N-NO含量不得超过0.25ppm 达肝素钠：NO2-含量不得超过5pm 大部分国内低分子肝素---无标准限制 NO2- :亚硝酸盐 ---（亚硝胺类化合物的体物质） N-NO:亚硝胺 -- -强致癌物 涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝酸胺含量等标准 亚硝酸裂解法 依诺肝素原研药采用定量PCR检测筛查方法确保制备原料来源 Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis Volume 15 Number 1 February 2009 50-58 ARIN PRODUCTS X X X 荧光强度 牛DNA检出限 牛DNA 循环次数 内部质量控制的定量聚合酶链反应（IC-qPCR) 检测法检测灵敏度高，最低可检测出0.001mg牛污染样品和0.01mg羊污染样品 与猪DNA匹配 依诺肝素原研药——连续3年，1584个批次检测结果高度稳定 对2009年到2011年共1584个批次生产的克赛?抗Xa活性进行检测结果表明： 所有受检批次的克赛?抗Xa活性均在目标范围内，保持高度稳定的抗凝活性 Martinez C, et al. Reproducibility of the anti-Factor Xa and anti-Factor IIa assays applied to enoxaparin solution. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 81– 82 (2013) 138–145 依诺肝素原研药从原料到生产工艺全过程严格质量控制，确保质量 系统筛查技术 通过IC-Q-PCR对原料检测筛查，避免其他动物导致的交叉污染 病毒和朊病毒灭活 强有力的证据表明能够灭活上述病毒 高质量成品 全球使用 从原料到成品全程追踪 依诺肝素从原料到生产工艺质控严格： 交叉污染的BSE*/?TSE**风险： *BSE: 疯牛病，Bovine Spongiform Encephalopathy（牛海绵状脑病） **TSE:可传染性海绵状脑病，Transmissible Spongiform Encephalopathy，包括绵羊和山羊患的痒病、长耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、BSE 起始原料为生物来源（猪粘膜）所有生物来源的（动物/人）原料，因可能携带正常或异常存在的病毒，会给人类健康带来潜在风险，尤其是当成品为注射使用时。 1.FDA. Draft guidance for industry on heparin for drug and medical device use; Monitoring crude heparin for quality. Docket No.FDA-2012-D-0083 低分子肝素结构复杂，对原料生产工艺要求高，是低分子肝素仿制药品面临的挑战 依诺肝素原研药在美国上市17年后，FDA才首次批准其仿制药 2010 依诺肝素原研药在美国上市 1993 FDA首次批准依诺肝素仿制药 低分子肝素仿制现状 2010年FDA才首次批准依诺肝素仿制药 此外，低分子肝素结构无法完全确证，复杂的化学分子结构和混合物组成成分，为审批监管和技术评价带来挑战 低分子肝素仿制挑战：结构复杂，仿制的技术门槛高 由于天然多糖结构的复杂性，工艺较复杂且合成率低 对原料和生产条件的变化敏感 华尉利，王涛。中国新药杂志。2014；23（20）：2356-2359； 李颖颖，李京等. 2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集.2012年 IM