阿法替尼合成工艺.doc

阿法替尼合成工艺研究 步骤1 AF-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g，和醋酸甲眯5980g，乙醇15L，加热回流8~10 h，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g。收率：83.1% 步骤2 AF-2的合成 AF-1 AF-2 在反应瓶中加入3750ml浓硫酸，加入AF-1 1250g，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml，滴完，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g（含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% 反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。 步骤3 AF-3的合成 AF-2 AF-3 在反应瓶中加入AF-2 525g，三乙胺304g，三氯氧磷576g，甲苯1.5L。加热到80~90，反应3h，降温到60，加入乙腈1.5L，氟氯苯胺365g，加热到80~90，反应2h，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g。 收率:49.6% 步骤4 AF-4的合成 AF-3 AF-4 在1000?ml反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-3 45g,加完，室温反应2h，TLC显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，调节PH至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。收率：72.5% 备注 反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比 曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。 产品会有点不纯，下面一步可以除掉。 步骤5 AF-5的合成 AF-4 AF-5 在反应瓶中加入AF-4 40g，活性炭8g，三氯化铁1g，甲醇800ml加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很小体积，洗出大量固体，过滤，干燥得黄色固体 32g。收率：86.4% 备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。 步骤6 AF-6的合成 室温下，将8.25g侧链溶于125 mL THF中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5 mL草酰氯和40mL THF组成的溶液，20 min加完。于25-30℃反应2 h，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下，向反应液中滴加10g AF-5和95mL N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30 min加完，室温反应10 h。TLC检测反应完全。加入300 mL水，用2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液调pH 10.0～11.0。减压回收掉THF，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克，乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。 收率：92.7% 备注： 侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加AF-5过程中，反应液变稠，然后变清 后处理， 也可以调节PH后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。 侧链为2当量，当量反应不完全。 杨博原工艺 步骤1 AF-1的合成 AF-1 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000 ml，加热回流8 h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h， 抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得类白色固体AF-1 280克。收率：88.2% 步骤2 AF-2的合成 AF-1 AF-2 在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入AF-1 280g，加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温度至100-110度左右，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 330g。收率：92.5% 备注：