急性毒性试验相关要求进展.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * CDE SFDA * CDE SFDA * 急性毒性试验相关要求进展 王庆利 国家药品审评中心 2009年8月 * CDE SFDA * 内容提要 前言 对急性毒性试验的认识演变 我国的认识与要求 结语 * CDE SFDA * 前言 所有拟用于人体的药物通常需要进行急性毒性试验 处于毒理研究的早期阶段，所获得的信息具有重要意义 2005 SFDA 化学药物急性毒性研究技术指导原则 国际上提出新挑战 资料共享，3R原则 新M3 对急性毒性试验的认识演变 经典急性毒性试验的局限性 LD50值的不确定性 国际上对急性毒性试验的挑战 ICH M3 * CDE SFDA * * CDE SFDA * 认识演变 经典急性毒性试验的局限性 OECD 1987 多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系列毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50。 曾经是各国药品注册法规的重要组成部分，在新药的开发注册中发挥了重要作用。 * CDE SFDA * 认识演变 经典急性毒性试验的局限性 提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择 从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值 通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大 人和动物对药物的敏感性差别很大 不必要的动物和资源的浪费 * CDE SFDA * 认识演变 经典急性毒性试验的局限性 1991年 第一次ICH会议共识 取消LD50测定常规要求 以剂量递增试验监测不同剂量下的毒性反应 可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求 * CDE SFDA * 认识演变 LD50值的不确定性 试验数学处理后计算产生的一个数值 不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，可达2.44 ~ 8.38倍 从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以得出类似结论 * CDE SFDA * 认识演变 昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的LD50值 数据来源于2000 – 2002年申报资料，有些仅进行了其中1种或2种给药途径的SDT。从当时国内GLP与研发状况分析，上述试验基本是在非GLP条件下完成的，其中一些试验可能是在同一试验单位进行。n为试验次数。 给药途径 范围（mg/kg） 倍数 依达拉奉 静脉注射（n = 68） 321 - 730 2.27 腹腔注射（n =26） 492 - 1074 2.18 经口给药（n = 24） 894 - 2550 2.85 阿德福韦酯 腹腔注射（n = 25） 195 - 1278 6.55 经口给药（n = 25） 704 – 5000 7.10 * CDE SFDA * 认识演变 * CDE SFDA * 认识演变 LD50值的不确定性 导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于 生物学不确定性的存在 动物品质差异 试验条件差异 受试物制备的差异，如浓度、溶剂等 给药体积和给药速度差异，特别是注射途径时，给药速度是影响毒性表现重要因素 * CDE SFDA * 认识演变 LD50值的不确定性 意义 如果以LD50值为参考进行后续非临床或临床剂量设计的精确计算，可能存在风险 上述结果提示在同一动物种属中多次试验获得相同LD50值的几率很小 试图通过测定LD50来确定不同来源、不同批次、不同生产工艺、不同杂质含量的同一化合物的毒性，科学性值得商榷。 * CDE SFDA * 认识演变 国际上对急性毒性试验的挑战 当前唯一的以致死性或危及生命毒性为终点的试验 历史上，主要目的是发现单次给药引起重大不良反应或危及生命毒性的剂量 药物开发时间安排发生改变，分阶段序贯进行 急性毒性试验结果的参考价值越来越小 * CDE SFDA * 认识演变 国际上对急性毒性试验的挑战 欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析结果显示： 不能决定一个化合物的命运， 2 – 4周重复给药毒性试验中出现剂量限制性毒性才是化合物在首次人体试验前终止开发的最常见决定因素 在小鼠和大鼠中相当剂量下出现的毒性反应相似，从第二种啮齿类动物不能获得更多信息 * CDE SFDA * 认识演变 国际上对急性毒性试验的挑战 欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析结果显示： 以往认为结果可以为首次人体试验的剂量设计、毒性靶器官确定和人体毒性监测指标提供参考，如细胞毒类抗肿瘤药物。分析显示并不能达到上述目的，而是2 – 4周的重复给药毒性试验更为实用。 对于两种给药途径的要求方面提出异议。静脉注射给药经常会导致快速出现严重毒性。 * CDE SFDA * 认识演变 国际上对急性毒性试验的挑