Oxidativestressandatherosclerosis氧化应激与动脉粥样硬化.pptVIP

# * 抑制NADPH 氧化酶表达、?ROS 产生 抑制EC和SMCs表达致AS蛋白 调节巨噬细胞-泡沫细胞形成和 炎症反应，?AS病变 ?高胆固醇兔的血管壁白细胞聚集 ?TNF-α-介导的人冠状动脉EC凋亡 PPAR-γ配体 # * 增加局部NO生物利用度 抑制LDL氧化 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展 Vitamins E 局限性 对O2-、OH-、ONOO-无效 作用限于亲脂环境 需要协同抗氧化因子 致氧化作用 # * 直接清除ROS( O2-、OH-、 H2O2) 增加局部NO生物利用度 抑制NAD(P)H氧化酶活性 抑制LDL氧化 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展 Vitamins C 局限性 直接清除O2-需要较高浓度(mM) 致氧化作用 # * 5个阳性结果：显示主要联合终点获益 CHAOS、 SPACE、ASAP、Nurses’ Health Study 、移植物相关AS研究 7 个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件 HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、PQRST、PHS 有关抗氧化维生素的12临床研究 # * 对药物的反应存在个体差异 药物的最适剂量 药物的类型：天然/合成？ 体内氧化还原反应更为复杂 抗氧化剂本身的致氧化作用：健康志愿者补充vita C 表现出抗氧化和致氧化双重作用 高剂量引起 DNA 损伤 Vit E、Vit C无效的原因 分析 # * 谢谢 # * # * # * 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时．自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤.自由基的种类很多，与氧化应激密切相关的主要为活性氧(reactive oxygen species，ROS)， # * 体外研究明确地证实所有的血管细胞都产生ROS，并且ROS在这些细胞中介导多种生理功能。这些物质的短半衰期使它们成为理想的信号分子，但是这也使它们在复杂的生物系统内的测量变得困难。 正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基的产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。ROS还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。 尽管明确详尽的LDL氧化应答机制尚不清楚，但脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型NO合酶(iNOS)、还原型辅酶 II氧化酶（NADPH oxidases）因为都可在体外诱导LDL氧化并在动粥损害中表达出来，所以都被认为是有可能参与氧化。 # * 这是低密度脂蛋白（LDL）。 LDL表层的多不饱和脂肪酸很容易被血浆中存在氧离子（ O2- ）和过氧化离子（ O2- ）氧化，发生双链断裂，并与LDL表层的载脂蛋白B（ ApoB ）交联形成一种叫共轭双烯的物质，由于共轭双烯的存在使得LDL表层结构发生了变化，形成了氧化修饰的LDL，即ox-LDL，而这种修饰的直接结果就是导致ox-LDL对巨噬细胞表面的清道夫受体AI（ SR-A ）产生了极强的亲和力。 # * 这部分是血管管腔，这是内皮细胞，这是内膜部分。首先，单核细胞在血管VCAM-1和细胞间ICAM-1的作用下，粘附到血管内皮上；然后，单核细胞在单核细胞趋化蛋白-1的介导下，穿越血管内皮细胞，进入血管内膜，并衍化成巨噬细胞；另一方面，高脂血症，主要是LDL-C升高，被氧化修饰后形成ox-LDL，由于我们刚才我们所讲的ox-LDL对巨噬细胞表面SR-A的极强亲和力，所以ox-LDL被迅速摄取到巨噬细胞内； 巨噬细胞吞噬了ox-LDL后，增殖退化形成泡沫细胞；同时由于ox-LDL具有很强的细胞的毒作用，使得巨噬细胞产生大量细胞因子和炎性介质，这些细胞因子和炎性介质反过来又刺激和加重了单核-巨噬细胞的粘附-穿越-摄取-分泌-增殖-退化的过程，形成恶性循环，泡沫细胞大量堆积，形成动脉粥样硬化斑块。 动脉粥样硬化斑块表面有纤维帽，在基质金属蛋白酶（MMPS）作用下，纤维帽可破裂，红细胞或血小板粘附在破裂的斑块表面，形成红血栓或白血栓。 # * 氧化应激贯穿于AS的全过程。早期始于内皮功能受损，随着AS进展，炎细胞及斑块内的其他成分释放大量ROS，进一步促进AS形成。 ROS 升高对AS的影响主要通过4种机制：LDL氧化成为oxLDL；内皮细胞功能受损：MCP-1、MMP释放增加，粘附分子VCAM-1、ICAM-1、LOX-1表达增加，NO活