癌基因抑癌基因与信号网络.pptVIP

Ras的调节蛋白失活 例子： NF1（神经纤维瘤蛋白，neurofibromin） 是Ras的一个GAP。 遗传继承一个NF1的缺陷等位基因，易患I型多发性神经纤维瘤。 如果两个等位基因都失活，则会引发癌变。 2、癌基因与细胞存活信号通路 细胞存活还是死亡？这是个问题！ 细胞存活或死亡的调节在器官发育和成体正常的生理功能中都极为重要。 多器官生物的发育过程中，一些细胞会凋亡，而另一些细胞会存活。 在成体时期，调节细胞存活才能维持自我平衡。损伤的细胞必须要清除，而终极分化的细胞要维系。 Bcl-2蛋白家族 Bcl家族有多于15个家族成员，可以根据功能和Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology domain，BH）的数目分为三类。 ? 抑凋亡因子，包括Bcl-2和Bcl-XL，含4个BH结构域（BH1~BH4）。 ? 促凋亡因子，包括Bax和Bak，含3个BH结构域（BH1~BH3） ? 含单个BH3结构域的促凋亡因子，如Bid和Bim。 三类蛋白可以相互形成同二聚体和异二聚体。 Bcl-2基因位点在多种肿瘤中都有基因异位，如滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。 其它如Ras和Myb等癌基因也能诱导Bcl-2的表达。 在多种癌症中，可以观察到抑凋亡因子的过表达和促凋亡因子的负调控或失活。 PI3K依赖的通路 PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶（脂质激酶），催化ATP上的γ-磷酸基团转移到肌醇磷脂上。 PI3K含两个亚基：p85调节亚基+p110催化亚基。 PI3K及其下游的效应因子Akt具有显著的抑制凋亡和促进细胞存活的作用。 抑癌基因PTEN负调节PI3K/Akt通路。PTEN能将磷脂酰肌醇的3位去磷酸化，直接拮抗PI3K的作用。 在很多卵巢癌细胞中，编码PI3K的p100催化亚基的基因位点发生了扩增；此外激活性的突变也高频地发生在很多肿瘤中。 Akt是病毒癌基因v-Akt的细胞同源基因。Akt1在原发性胃癌中扩增了20倍。Akt2在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中发生了基因扩增和过表达。 Akt2的过表达更频繁地发生在低分化的、恶性更高的癌细胞里。 PTEN在很多神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌中都发生了突变。PTEN位点的生殖性突变可导致遗传性的肿瘤综合征 3、细胞因子受体信号 很多细胞因子、激素和生长因子都能激活一类与RTK不具有序列相似性的受体，这些受体被定义为细胞因子受体。 发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。 促红细胞生成素受体的突变可导致致癌性激活，使得它的活性得到组成性增强，并能使造血系统的靶细胞癌变。 4、神经递质 来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子介导的。 比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管紧张素、脑啡肽等等。 配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有7个跨膜结构域的受体，后者能与G蛋白异三聚体结合。 当与特异的配体结合后，G蛋白偶联受体（GPCR）发生构象变化，造成它从失活的GDP结合状态转换到GTP结合的活化状态，激活下游信号。 主要的下游效应因子为蛋白激酶A（PKA），蛋白激酶C（PKC）和钙离子信号。 GPCR能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。 促甲状腺激素受体的突变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。 GPCR和G蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达和自分泌刺激。 5、Wnt信号通路 Wnt是一个高度保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，Wnt在干/祖细胞的增殖和分化中很重要。 在一些乳腺癌和卵巢癌里，Wnt信号通路因为自分泌机制而处于组成性激活状态。 更常见的是Wnt通路的下游分子参与癌症的发生。 β-catenin的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质和核内，持续发挥作用。 基因突变 例如，Ras蛋白第12，13，59，61位密码子中任何1个发生突变时，GTP酶活性低1000 倍左右。突变后Ras不能迅速水解GTP-GDP，结果使Ras持续处于GTP结合的激活状态